从最近的疫情说起，聊聊长春高新的流感疫苗。本篇文章既可以作为流感知识的普及，也可以用作投资的参考。
从最近的疫情说起，聊聊长春高新的流感疫苗。本篇文章既可以作为流感知识的普及，也可以用作投资的参考。
前期写过长春高新深入分析（上）、长春高新深入分析（中）、长春高新深入分析（下）、长春高新2019年业绩预告解读。长春高新也是我的第一重仓股。
(微信公众号——米斯特阳)
一、目前的疫情
从1月份开始新型冠状病毒开始在武汉扩散至全国，截止发稿时累计确诊77000多人，死亡2445人。钻石号邮轮确诊634人，死亡2人。韩国确诊556人，死亡4人，日本确诊126人，死亡1人。而几乎同时肆虐美国的流感已造成美国有2600万人患病，14000人死亡。自2010年以来，美国每年约有930万至4900万人感染流感，其中有12000至79000人死亡。这个数字看起来是不是很触目惊心？以前我们都没把流感当回事，这次疫情影响远远超乎我们的想象，同时我们普通大众也对流感病毒有进一步的了解。
二、什么是流感病毒
这里贴一个10分钟普及流感的视频，“流感”并不是我们所认为的普通感冒，是一种特殊疾病。
流感病毒属于RNA病毒。根据病毒核蛋白和基质蛋白，可分为甲乙丙丁（或ABCD）四型。只有甲型和乙型两种可传播并引起季节性流行病。其中甲型流感有多种亚型，包括目前发现的HA（H1-18）和NA（N1-11）亚型，甲型流感病毒会导致全球大流行。乙型目前只在人类和海豹身上发现，乙型流感有Victoria和Yamagata系。目前引起流感季节性流行的病毒是甲型中的H1N1、H3N2以及乙型中的Victoria和Yamagata系。
流感病毒有两种主要的刺突蛋白，也就是HA（血凝素）和NA（神经氨酸酶），我们平时听到的H7N9就是说的这两种蛋白的分类。
流感是一种分节段的RNA病毒，也就是类似于我们人类有23对染色体，而流感是有8个片段（部分只有7个）。而其中就有HA一个片段，NA一个片段，另外还有NP、M、NS和PA、PB1、PB2六个片段。
三、流感的危害
流感并不仅仅是一场糟糕的感冒。在人体中，病毒直接侵袭的是呼吸系统，当它逐渐渗透进肺的深部时，便越来越危险。它会间接影响身体的许多部位，甚至连轻度感染都能引起肌肉和关节疼痛、剧烈头痛，甚至会引起更多严重的并发症。据中日友好医院呼吸与危重症医学科主任詹庆元介绍，流感致死的原因有两个，一是重度肺炎导致的缺氧，二是流感病毒直接侵犯呼吸道，但引起全身多脏器衰竭。
基本上每隔一段时间就会有一场全球性流感，发生流感大流行需要一定的条件：第一，病毒是一个新病毒；第二，人群对这个新病毒缺乏预存免疫力；第三，新病毒具有在人群中持续传播的能力。人类是流感的自然宿主，病毒并不会在春天消失，秋冬重生，而是一年到头持续不断相互传染，年复一年。所谓的季节性流感，一年有两季，冬天一季，春天一季。每年11月开始，延续到次年1月，1月底2月开始下降；3月份开始进入第二季，高峰期在四五月份，7月开始下降。
流行性感冒是严重危害人类健康的急性呼吸道感染疾病。据世界卫生组织（WHO）估计，在爆发性流行时，它可在全世界迅速传播，影响总人口的10%～20%。即使在非爆发性流行的年份，流感每年也造成300万～500万严重病例和25万～50万例死亡。
我国近几年，流感的发病数并由此造成的死亡数字逐年增加，我们看下面的图，该图是2014年至2019年11月我国流感发病数和死亡数，2019年时间点选到了11月份，不包含本次肺炎疫情死亡人数。
2019年数字大幅增加，2020年数据大家已经看到，病毒传播，人心惶惶。
流感病毒主要感染对象是身体虚弱或者和病毒亲密接触人员，主要包括孕妇、老人、儿童、慢病患者、医务人员。全球流感成人感染率为5-10%，儿童的感染率为20-30%。在发达国家每年平均每100万人中有100人死于流感，95%的死亡人口是60岁以上的老年人。
每年冬季都是流感病毒活跃度最高的时间段，流感疫苗接种是防治流感疾病发生和流行最有效的一种手段，提高疫苗接种率可有效降低流感爆发率。研究证明，在年龄为15个月至71个月的儿童群组中，若疫苗覆盖率达到30%，可减低65%的流感爆发率。若疫苗覆盖率达到70%，更可将流感爆发率降低至4%。
主动免疫是通过接种减毒或灭活病原体，诱导抗微生物免疫抗体的形成，从而对包括流感在内的多个传染病起到预防作用。流感疫苗的效果指标一直是在血清中诱导产生适当水平的病毒中和抗体。目前多个国家实施了流感免疫接种项目，WHO推荐包括老年人、儿童、慢性心肺疾病患者等高危人群每年都要接种。但各国对流感预防仍然不够重视，而在目前预防重于治疗的大背景下，流感疫苗的重要作用将日益彰显。
目前全球尤其是我国流感疫苗普及率比较低，很多人根本没有重视，我想预计经历本次疫情，今后大家的防护意识也会增强。
目前还有一个比较棘手的问题是流感病毒一直在变异，没有万能的疫苗可以解决。流感病毒由于抗原转变（Antigenic shift）或抗原漂移(Antigenic drift)现象难以预测，影响疫苗效力。病毒的RNA基因组不断突变，导致病毒蛋白质氨基酸序列发生变化，使得HA抗原表位的氨基酸变异从而引发抗原漂移。抗原转变则是以其他物种为宿主的流感病毒感染人类后发生基因重组，具有全新的HA分子。发生变异后存活下来的病毒通常具有选择优势，人群对其普遍缺乏免疫力。
那么问题来了，病毒一直在变异，普通的流感疫苗还有用吗？答案肯定是有用的。一篇发表于美国国家科学院院刊的新研究表明，即使疫苗效力不好，但如果接种人群的覆盖率占到总人口的40%的话，疫苗仍然可以挽救成千上万人的生命。即接种疫苗的人数比疫苗的有效性更重要。根据美国疾控中心（CDC）的数据，过去五年的平均疫苗接种率大约在43%。研究人员估计如果没有人接种流感疫苗，在典型的流感季节期间，大约有13万人将死于7700万感染和470,000次住院治疗。然而，如果有43%的人接种了效力为20％的疫苗，仍足以将死亡人数减少一半。疫苗的高覆盖率相较高有效率更重要。
世界卫生组织建立全球流感监测系统，每年预测南北半球优势流行毒株。1952年WHO建立了全球流感监测网络（GISN），在2011年更名为全球流感监测和响应体系（GISRS）。目前WHO在全球100个国家建立了国家流感中心，并与包括中国在内的六个中心进行合作，通过开展全球性监测，监控流感病毒的变异，并根据监测结果为实验室诊断、生产疫苗、抗病毒药物及风险评估提供推荐建议。WHO根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对南北半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株进行预测性推荐，随后得到分离株，原始分离株经过传代制备为参考株，最后分发到厂家制备种子批。
4、流感疫苗的技术迭代
关于疫苗的原理，可以看这篇文章《疫苗是怎么研究出来的》，漫画形式，简单易懂
流感疫苗最早可以追溯到1941年第一支用鸡胚培养的福尔马林灭活的流感全病毒灭活疫苗。
1945年流感疫苗上市，并于第二次世界大战期间使用。
1960年代，纯化技术改良后的全病毒灭活疫苗大范围使用，并沿用至今，是目前全球应用最广泛的流感疫苗。但传统灭活流感疫苗缺点是，对儿童、老人、慢性病患者等高危人群中的保护率相对较低；鸡胚潜在的外源致病微生物污染风险；大量鸡胚需求来源受限且生产周期较长等。
1976年，第三代流感疫苗，即纯度更高的流感亚单位疫苗上市，但亚单位疫苗生产成本高，不利于大规模普及接种。
1990年代，流感减毒活疫苗在全球多项临床实验中表现出较好的安全性和有效性，减毒活疫苗开始逐渐进入市场。
全球已上市的流感疫苗有：灭活疫苗（TIV）、减毒活疫苗（LAIV）和亚单位疫苗（基因工程重组或纯化），均包含三价与四价。
目前我们使用的流感疫苗主要是裂解疫苗，少数是亚单位疫苗和减毒活疫苗。
五、全球流感疫苗市场
2018年美国的流感疫苗销售额将近30亿美金，大约供应1.5亿人份，人群接种率接近40%，远高于我国的2%。美国生产流感疫苗的企业主要是赛诺菲、GSK和Seqirus（CSL）等。
我国内地2011-2018平均每年供应流感疫苗2000多万份，全人群接种率仅2%。其他亚洲国家/地区，如中国香港、日本、韩国等流感疫苗接种率也远高于中国内地。好消息是近年来国内大众接种流感疫苗意愿明显在提升，假设参照日韩香港等亚洲国家/地区，中国内地接种率提升至10%以上，当前市场产能仍然存在1亿份的巨大缺口。
六、国内流感疫苗市场
先看下最近几年流感疫苗批签量数据变动情况，见下图：
批签量数据波动，主要影响因素是有两个，一是“各类事件”影响，二是流感爆发时间段对接种意愿影响。
国内流感疫苗批签发量近几年波动比较大，主要是受山东疫苗和长生生物事件影响。2016年山东疫苗事件影响，当年流感疫苗批签量大幅下滑，2017年有所回升，但紧接着就是长生事件，2018年长生刚获批的四价流感疫苗终止上市，此前长生市场份额大约15%，长生的退出生产给市场造成一定空白，加之科兴生物、中生集团上海所等其他企业在批签发政策趋严环境下生产收紧，流感疫苗批签发量急剧下降至1600万份，不到以往年份的一半。
事实上，流感疫苗生产数量的下降并不仅限于近三年。2010年来，中国流感疫苗的批签发已呈明显的逐年下降趋势。2010年受前一年爆发的H1NI疫情影响，当年甲流疫苗生产达7200万剂，而流感疫苗(不含甲流)数量则达到了6116.1万人份，达到流感疫苗批签发顶峰，但随后便逐年减少。当年WHO是把H1NI的疫情定性为了流感大流行，疫情的影响使得当年公众对流感比较重视，接种意愿高。在流感大流行阶段流感疫苗接种率会显著高于非流行时期。
在市场格局方面，我国流感疫苗行业市场集中度较高，华兰生物主导地位。根据相关数据显示，2019年华兰生物共批签发1293万支，占总批签发的42%，包括四价苗836万支，三价苗457万支；科兴生物占总批签发的21%。
七、流感疫苗存在的一些问题
接种率低。目前国内流感疫苗接种率非常低，不到2%。存在多方面原因。第一，目前流感疫苗是二类疫苗，需要自费，而且宣传力度不够，比如基层人员反映有规定省级以下单位和个人不能发布二类疫苗接种建议。第二，公众对流感疫苗、流感病毒的认识不到位，认为流感也是普通感冒，以为得了流感没事，因此不去接种疫苗。第三，流感疫苗不像其他疫苗接种一次就行，流感病毒容易发生变异，目前的流感疫苗需要每年接种，这也是接种率低的一个重要原因。
在2016年受山东事件影响，国务院公布并实施新版的《疫苗流通和防疫接种管理条例》，规定第二类疫苗由省级疾病防控控制机构组织在省级公共资源交易平台集中采购，由县级疾病防御控制机构向疫苗生产企业采购后，供应者形成区域的接种单位，疫苗生产企业应当直接向县级疾病预防控制机构配送第二类疫苗，或者委托具备冷链储存运输条件的企业来进行配送，接收委托配送二类疫苗的企业不得委托配送。这一规定发布后，解决了疫苗运输过程中储存问题，但同时也为流感疫苗生产厂商带来了市场碎片化的问题，疫苗生产企业无法根据碎片化的市场准确预估下一年需求，并且配送区县的疫苗很难进行再次调配。所以便出现了，不少地区流感疫苗一针难求，而有些地区流感疫苗饱和的情况。
市场预测难度大。流感疫苗的上游供应最主要的是鸡胚供应，即目前的流感疫苗都是从鸡蛋(严格来说是鸡胚细胞)里培养。流感疫苗所用鸡胚为受精并孵化了十天左右的特种鸡蛋，每年疫苗企业需要提前向鸡胚供应商订购。鸡胚的送货时间和企业得到毒株的时间相差不会太久。但是问题是企业需要提前签订购合同，要对当年鸡胚供应的频率、数量，整体的疫苗数量有个详细的规划。而每一年流感疫苗的市场预估难度非常大。2016年，疫苗条例发布，各区县疾控机构直接向厂家采购疫苗，这便促使一些疫苗企业的营销阵地向基层转移。而事实上，这对于流感疫苗企业来说，细分下的区县市场，需求零散，不如以往的由省疾控统一招标采购容易预估。
有效期短。流感病毒的变异速度非常快，每年的流感病毒都在不断变化，换而言之，每年的流感疫苗都会有所不同，WHO每年的2月和9月会预测推荐下个流感季节可能出现的几种流感疫苗类型。接种疫苗后，随着时间的推移我们身上的抗体数量会逐渐减少，正常情况是需要每年接种。由于每年的流感病毒不同以及接种疫苗后我们身体上抗体逐渐减少，厂家的流感疫苗有效期也只有1年，也就意味着，如果今年生产的疫苗多了，过了流感季多余的疫苗就要销毁掉，这都就算在成本内，所以企业也在刻意控制生产规模。
八、百克的鼻喷流感疫苗
前面一直是做铺垫，这个算是进入了正题。
国际上流感疫苗分灭活疫苗和减毒活疫苗两大类。目前共有15家疫苗厂商的流感疫苗供应国内市场，均为灭活疫苗，一般采用肌肉注射方式。
百克生物的三价鼻喷流感减毒活疫苗将是国内首家上市的流感减毒活疫苗，属于第四代流感疫苗。鼻喷的原理是采用鼻腔喷雾的方式给药，减少了注射次数，容易被儿童接受，提高接种方便性。
目前该疫苗即将上市，中央新闻有相关报道:
鼻喷流感减毒活疫苗到底有什么特别之处？
百克生物的流感减毒活疫苗是基于基因重组技术，通过冷适应（ca）流感病毒供体株与野生型（wt）流感病毒重组制备的，经鼻喷雾给药。
第一，具有模拟天然感染的优点，可诱导局部中和抗体。它保留了野生毒株具有免疫活性的成分，通过自然感染途径进入体内，比我们现在用肌肉注射的疫苗效果要好的多。并且无创接种更经济简单，鼻内接种与自然感染途径一致，儿童也容易这种非肌肉注射的方式接种。
第二，它的免疫效应持续时间更长，抗体水平能稳定1~2年，能对抗原漂移的病毒株有一定交叉保护作用。
第三，经过冷适应性技术修饰的减毒活疫苗株，具有温度敏感性，能够适应在25°C的鼻腔环境内复制，从而刺激机体产生有效的免疫应答。
第四，可通过细胞培养（裂解苗为鸡胚培养），可快速地大规模生产，适合流感爆发时疫苗生产。刚才上面提到，一般的疫苗需要提前和鸡胚供应商订购，受上游供应制约。
关于百克流感疫苗投产时间，长春高新在12月13日公告中做了说明：鉴于鼻喷减毒流感疫苗生产批件正处于国家药品监督管理部门审批阶段，同时考虑到世界卫生组织流感疫苗毒株发放时间和流感疫苗季节性销售的特点，公司决定将项目中鼻喷减毒流感疫苗投产时间延期至2020年6月。
长春高新董秘在2月12日的电话会议上表示，“流感疫苗，现在到国家局，理论上在最后的指证审批。近期获批可能性比较大。公司要积极去疾控中心投标，不排除应急使用的可能。
不少投资者感到遗憾，认为没有赶上今年的行情，其实没什么遗憾的，一般年底是接种流感的高峰期，经过这次疫情，大家也提高了预防意识，到2020年底，公司会迎来一波高峰，并且该疫苗改变传统肌肉注射形式，采用喷鼻方式，更容易让儿童接受。
估计还要不少人对喷鼻流感疫苗提出质疑，这种方式有效吗？其实喷鼻流感减毒疫苗早在50年前就在国外上市了。接着向下看。
九、鼻喷流感减毒活疫苗市场
鼻喷流感减毒活疫苗改变了原有的接种模式，通过鼻粘膜给药方式，为人体形成第一道免疫防线，该技术比较成熟，全球已使用数亿剂次。
目前应用流感减毒活疫苗的国家有俄罗斯和美国。最早的滴鼻流感减毒活疫苗于50年前在前苏联上市，当前俄罗斯的三价冻干流感减毒活疫苗来源于A亚型供体株经冷适应、减毒而获得活病毒株，A型供体为A型的H1N1、H3N2重配得到，B型采用季节性B型流感病毒的类似重组株。2003年，由MedImmue公司（阿斯利康子公司）研制生产的Flumist的喷鼻流感减毒活疫苗，在美国批准上市，并于2011年获欧盟批准上市。Flumist是基于不同A亚型供体株的三价减毒、冷适应疫苗，经鼻内接种，适用人群为年龄在2-49岁健康个体。2012年，MedImmue研制出全球首支四价LAIV，在美国获批上市。
目前全球最大鼻喷流感疫苗Flumist 18-19 流感季销售额1.1 亿美元，销量270 万人份，占美国流感疫苗市场的1.8%左右。
即将上市的鼻喷流感减毒活疫苗，是百克生物与世界卫生组织合作开展的项目，已纳入全球流感行动计划，百克生物在中国境内拥有独家生产经营权，是目前国内唯一经病原学保护效果评价的流感疫苗。
百克生物的鼻喷流感疫苗（冻干）初次申报的适应症为3~17 岁龄，18岁以上成人适应症尚处临床阶段。
具体这个流感疫苗未来销售额能有多少，现在很难说，经验判断是几个亿的体量。
虽然百克的鼻喷流感疫苗有不少优势，但是后面的竞争压力也不小。国内后续四价流感疫苗申报/处于临床阶段的厂家有智飞生物(Ⅲ期)、科兴生物（Ⅲ期）、国光生物（Ⅲ期）、武汉所(Ⅲ期)、上海所（Ⅰ期）、赛诺菲巴斯德（Ⅰ期）。预计到2022年，国内四价流感疫苗厂家将达到6家以上，供需结构有望得到大幅改善。百克本次申报的鼻喷流感减毒活疫苗为三价，2022年之后存在竞争加剧的风险。
（13年股票投资经历，经济硕士、一直从事金融业、微信公众号-米斯特阳 ![[赞成]](http://assets.imedao.com/ugc/images/face/emoji_37_shakehands.png?v=1 "[赞成]"){kind=small}
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