上周五，上午正开着一个很重要的会，突然扫了一眼微信发现各种群里已经爆炸，$康方生物(09926)$ 的股价腰斩以及看起来最直接的解释AK112数据问题的讨论随处可见，以至于到午餐时桌上一大半都在热议此事。
在全球Biotech投资中，核心管线的数据不及预期后大幅下跌乃至接近清零的案例屡见不鲜，但在国内市场还并不常见，特别是对于康方这样已经颇具体量且长期表现稳健的明星企业。一时间，诸如“AK112彻底失去竞争力”“二线都不行更别指望跟K药头对头了”“康方核心品种临床失败”等论调甚嚣尘上。然而，公司电话会上有给出了跟市场风评完全对立的乐观解读，似乎同一份临床数据读出走向了截然对立的两种路线。
于是我们就有必要就数据论数据，通过与其他竞品对比，来看看AK112在此次ASCO上披露的数据到底怎么个“不及预期”？
0. 分析背景
众所周知，对于EGFR TKI经治后进展的NSCLC患者，PD-1等肿瘤免疫治疗的效果不尽如人意，使得这一患者群体的标准治疗方案仍以化疗为主。
此前K药的KEYNOTE-789和O药的CHECKMATE-722两个重要试验，全部铩羽而归，PFS基本都在5.6个月左右，且与化疗对比并未达到显著性。
2023 ASCO LBA9000
2022 ESMO Asia LBA8
此外，一项meta分析显示，不仅此前的EGFR TKI治疗会使得免疫疗法效果大幅降低，而且19del和T790M突变也都会降低免疫疗法的效果（后文会再提及）。
DOI: 10.1136/jitc-2024-008818
目前有多条路径在尝试解决以上的未满足临床需求，已经有临床中后期读出的包括康方的AK-112（PD1/VEGF双抗）、J&J的Amivantamab（EGFR/cMET双抗）、信达的信迪利单抗+IBI305（PD1+VEGF单抗联用）、科伦的SKB264（TROP2 ADC），以下我们就聚焦在这几个管线在EGFRm setting范围内进行对比（在此之外的竞争领域，如1L NSCLC等，应该就与此次大跌无直接关系了）。
1. 临床设计与患者基线
随着Osimertinib在1L NSCLC的广泛应用，三代EGFR TKI经治患者日渐成为后线NSCLC的主流，而AK-112与其他竞品在患者基线上最大的差距，恰恰是三代EGFR TKI经治患者的比例处于较高水平，在三期临床中是85-86%、在二期临床中是74%，显著高于信达和科伦。此外还值得注意的一点是EGFR突变类型，虽然三期临床目前尚未披露，但在二期中有详细披露，19del比例为68%、T790M阳性比例为53%，这也都处于较高水平，如前所述这些突变类型对于I/O疗效相对不利。
doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102106
Amivantamab的基线情况与AK-112相对接近一些，全部患者均为Osimertinib经治（其中69-74%是作为1L），19del比例为63-70%。
信达的联用组合的基线相对较轻，三代EGFR TKI经治比例为34-39%，19del比例为51-55%。
DOI: 10.1016/2213-2600(23)00135-2
科伦目前只公布了二期数据，其中仅一个cohort共22例患者是EGFRm，在这个cohort中三代EGFR TKI经治比例为59.1%，也并无突变类型的披露。
doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT247
整体而言，确如康方在电话会中强调的，AK-112的基线情况相对竞品而言较重（与Amivantamab接近、高于信达和科伦），特别是三代EGFR TKI经治比例和EGFR突变类型。不过在此多夹带一句纯个人意见，在非头对头临床数据对比中，基线对有效性的解释力应是“必要不充分”，即如果基线差但有效性反而好则很有说服力，但反之用基线差来给有效性挽尊则说服力弱很多，只能作为缺乏其他依据情况下的备选依据。
2. 有效性
AK-112在本次披露的三期临床中，与化疗对比的中位PFS为7.06 vs 4.80个月（HR为0.46）、ORR为50.6% vs 35.4%，这里PFS绝对值虽然确实一般了点，但HR 0.46也确实是能拿得出手的显著性结果，与Amivantamab相近、优于信达，也是康方电话会里反复强调的闪光点；此外，三代EGFR TKI经治亚组、19del突变亚组、T790M阳性亚组的HR分别为0.48、0.48、0.22，多少也都是不错的结果。
然而与此前的二期临床相比，中位PFS为8.5个月、ORR为68%，的的确确三期是差了一截。不过这二期里面10mpk和20mpk的响应率倒挂，而三期剂量又定在20mpk，倒显得有点蹊跷。
Amivantamab的数据其实才是非常有竞争力的，如前所述在全部患者均为三代EGFR TKI经治的情况下，Ami+Lazer+Chemo组的中位PFS为8.3个月（相比化疗HR为0.44）、ORR为63%（相比化疗36%），这跟AK-112的二期相当、也就显著优于AK-112的三期了。同时考虑到是J&J这种顶级巨头在操盘，药物已经获批，未来在EGFRm 2L NSCLC的标准疗法竞争中，Amivantamab有可能占得先机。
信达的PD1+VEGF+Chemo组合中位PFS为7.2个月（相比化疗HR为0.51），中位OS为21.1个月（相比化疗HR为0.79-0.84），ORR为48.1%（相比化疗为29.4%），坦率说这个数据即使与AK-112的三期相比也已经没有多少竞争力了；此外，细看T790M阳性、2L EGFR TKI经治、19del的亚组，PFS HR分别为1.10、1.30、1.04，更与AK-112对应的这几个亚组完全不在一个档次（这里是PD1+Chemo的截图，在PD1+VEGF+Chemo亚组分析里也有类似的趋势）。
最后是颇受关注的科伦，在小样本下SKB264的有效性确实很亮眼，中位PFS为11.1个月、ORR为60%，纸面上看要优于AK-112和Amivantamab，不过如前所述其患者三代EGFR TKI经治比例偏低、EGFR突变类型也未披露，待后续更详细的亚组分析以及三期对照结果才较为可比。
整体而言，AK-112此次三期数据“翻车”最大的原罪应是不及此前自己的二期数据，并且因此边际地导致比最直接的竞争对手Amivantamab略逊一筹，与信达的相比仍占据优势、因此并不应存在“双抗不如单抗联用论”，科伦确实是中远期的重要挑战者、然而坦率说与科伦之间的攻守之势基本还是维持ASCO之前的形态、并不太因为三期读出而产生了多大的边际变化。
3. 安全性
AK-112的安全性如康方一直以来鼓吹的那样，能够有效降低免疫和血管生成两边各自固有的不良反应，至少确实是优于信达的联用组合。但三期数据同样出现了比二期数据不良反应发生率高的情况，而在二期中也出现过蹊跷的10mpk和20mpk剂量组安全性倒挂的现象。
Amivantamab的安全性看起来其实挑战比较大，三级以上TEAE居然能高达92%的地步，好在因不良反应导致停药和死亡的比例并不算夸张。
信达的PD1+VEGF+Chemo联用组中，三级以上TEAE和TRAE高达59.5%和55.7%，且导致死亡的比例也偏高，整体而言安全性并不让人放心。
科伦的SKB-264的三级以上TRAE也比较高67.4%，往好了想是ILD没出现，但往坏了想是居然又回到了血液毒性为主的off-target问题，这还有待后续三期临床的观察。
整体而言，AK-112的三期与二期相比出现了有效性和安全性“双滑坡”的负面情况，但即使如此，其安全性与竞品相比依然保有一定的优势。
4. 小结
最终，我们还是要回到这个问题，AK-112的三期临床数据到底是否不及预期？这就涉及更加根本的问题，到底对它应该抱有什么“预期”？
如果仅就AK-112的本次三期数据读出而言，确实较自己的二期数据出现了一定程度的滑坡，直接导致与Amivantamab的竞争格局可能出现不利变化，这对于争夺EGFRm NSCLC这一领域FIC或BIC的预期产生边际的负面影响；如果是就PD1/VEGF双抗的概念验证维度而言，目前AK-112的数据依然比信达的联用方案有一定优势，还不至于到动摇概念本身的程度；如果是就双抗与ADC的长期竞争格局而言，以SKB-264为代表的ADC管线确实在有效性上对双抗形成了一定潜在优势，特别是未来ADC依然存在与其他抗体联用的拓展空间，但一方面二者之间存在至少几年的进度差距、另一方面这种预期早已形成且并未随着此次ASCO披露信息发生边际变化，作为未来中长期的竞争格局仍有待更多数据来验证。
退一万步说，即便AK-112在2L EGFRm NSCLC领域落败，这个品种最核心的价值难道不是1L吗，最应该聚焦的临床难道不是与K药头对头的303试验吗？在这个试验数据读出之前，似乎这个品种以及整个公司的价值并不会发生实质变化才对吧……
