$信立泰(SZ002294)$ NLRP3炎症小体是先天免疫系统受体的成员，是参与调节活性IL-1β的重要分子。它的激活需要两个阶段。在启动阶段，通过核因子kappa B（NF-κB）介导的转录调控增加无活性NLRP3和pro-IL-1β mRNA的表达。在第二阶段，触发炎症小体的组装，导致半胱天冬酶1的活化以及IL-1β和IL-18的释放。炎症小体的活化导致半胱天冬酶-1的裂解，其随后处理亲IL-1β，并促进IL-1β的成熟和释放，最终产生许多促炎细胞因子，如IL-1β和TNF-α，以及降解酶，包括MMP13和Adamts5等。
NLRP3炎性小体通路的抑制剂，可提供用于这些炎性小体相关 疾病/障碍以及其他疾病/障碍的新的和/或替代性治疗方法，这个范围非常大如自身炎症性 发热综合征隐热蛋白相关周期性综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、慢性肝疾病、非酒精性 脂肪性肝炎(NASH)、痛风、高草酸尿症、假性痛风(软骨钙质沉着病)、I型/II型糖尿病及相 关并发症(例如肾病、视网膜病)、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑感染、急性损 伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如，心血管风险降 低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓 增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。
NLRP3小分子在2020年左右开始热门起来。目前在NLRP3小分子上主要布局的诺华，罗氏，NodThera几家。
-2019年为了开发NLRP3抑制剂诺华收购了IFM Tre。其中DFV890骨关节炎和家族性感冒自身炎症综合征两个适应症在II期临床。并且2021年底完成了II用在COVID-19肺炎患者中的疗效和安全性研究（NCT04382053），2022年5月份公布了结果（看不懂数据，有懂的人可以研究下）。新冠可以激活炎症小体NLRP3。而NLRP3的激活会产生较多的炎症因子，产生过度炎症，从而引发致命的细胞因子风暴。
-2020年9月，罗氏公司以首付4.48亿美元加里程杯收益金的价格，收购专注于开发口服NLRP3炎症小体抑制剂的Inflazome公司。RG6418 临床前研究。
-NodThera是一家英国生物医药研发商，主要聚焦于炎性体相关机制进行新药开发，用于炎症和神经炎性疾病的治疗（2020诺和诺德，赛诺菲参与B轮融资）。主要开发针对炎症小体NLRP3的小分子抑制剂新药。NT-0796（I期临床的安全性，耐受性良好，并且具有剂量比例药代动力学（PK）特征的口服生物可利用性）即将进入II期临床和NT-0248在临床。并且还有一系列NLRP3靶点的小分子在研。
NLRP3应用于慢性炎症：相对于IL-1β 生物制，NLRP3小分子可以潜在地穿透许多组织类型并穿过血脑屏障；减少免疫反应以解决无菌疾病，同时保留其他炎症小体以对抗感染；可作为易于服用的口服药丸给药；解决由 IL-1β、IL-18 和通过焦磷酸化 （HMGB1） 释放的其他危险信号驱动的条件。
信立泰的S0119小分子公司认为自豪的产品，有可能国际化对标药王阿达木单抗治疗类风湿性关节炎，银屑病，强直性脊柱炎(全球3家在研， Best In Class)。越来越期待S0119给我们带来惊喜！信立泰布局一般都是大领域，竞争格局良好。S0119很有可能是NLRP3靶点。
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厉害。119估计就是这个靶点，国外大药企进入1到2期，我们进入临床，说明它们刚进入1期我们就立项了，不可谓跟的不快，既然敢对标阿达木单抗那就有很大的概率，而且小分子口服本身依从性就好，疗效非劣就算优效，还有联用可能等都可以提高获批概率，这个药现在看也靠谱
NLRP3这个靶点确实很大，与其说119对标阿达木单抗，不知道能不能说成人类医学上新旧靶点的迭代？
阿达木单抗（修美乐）是一种可自我注射的生物治疗药物，原研为艾伯维的抗TNF-α全人源抗体，目前为止,阿达木单抗在内地获批三个适应症（海外共计十来个自身免疫系统适应症上市）,分别是:类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。粗略估计，三种基本存量患者都是约500万人，国内共计约1800万人。
阿达木单抗原研药修美乐核心专利于2016年在中国到期，2010年2月26日在中国获批上市。2020年1月1日才正式执行医保支付，已有近30家生物类似药布局，且已经在6家药企仿药上市。修美乐销售收入连续7年位于全球首位，从2014年的129亿美元增长至2018年全球销售收入达到205亿美元，其在自身免疫系统疾病的治疗效果得到广泛验证。自2018年起，受全球生物类似药的冲击，有人认为原研药修美乐的销售额预期将从2018年的205亿美元下降到2023年的123亿美元。在国内方面，进医保前7800元/支，进医保后支付标准为1290元/支，则每月费用为2580元，以北京为例，医保支付大约1625元，患者每月只需自付955元，相比之前的7800元/支，即每月1.56万元。患者每月实际只付了进医保前的6.1%的价格。
但艾伯维的修美乐目前在国内已获批7个适应症，又有专家预计于2023年市场将达到47亿元，预计2030年将达到115亿元。
NLRP3靶点就是抑制NLRP3活化且治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患，其实就是涉及炎性体活性的病症例如自身炎性疾病和自身免疫疾病和肿瘤疾病。
自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是白细胞介素-1(IL-1)，IL-1家族的细胞因子是高度活跃的，并且作为炎症的重要介体，主要与急性和慢性炎症相关，IL-1的过度产生被认为是某些自身免疫和自身炎性疾病的介体。自身炎性疾病的特征是在没有自身抗体、感染或抗原特异性T淋巴细胞的情况下反复发作和无缘无故的炎症。IL-1超家族的促炎细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-36α、β、γ，并且作为宿主先天免疫应答的一部分响应病原体和其他细胞应激物而产生。尽管炎性体激活似乎已进化为宿主对病原体免疫的重要组成部分，但NLRP3炎性体在其响应内源性或外源性无菌危险信号时激活的能力方面是独特的。已经阐明了许多这样的无菌信号，并且它们的形成与特定的疾病状态有关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是NLRP3激活的有效触发物。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可以促进NLRP3激活。认识到无菌危险信号作为NLRP3激活剂的作用导致IL-1和IL-18涉及多种病理生理指征，包括代谢、生理学、炎性、血液学和免疫学病症。
NLRP3炎性体抑制适应症非常广，少说都是大几十种，面对阿达木单抗2003年1月在美国正式上市，十来个适应症，生物类似药近十多家，这款“全球药王”却没按照所谓的专家预测的那样下降幅度，2021年为艾伯维公司贡献超过1300亿元（折合人民币）的营收，仍然是全球阿达木单抗市场的原研药主要销售产品。
诺华旗下（IFM Trerapeut是IFM Therapeutics的子公司）、罗氏Inflazome公司、NodThera等等也就最近四五年内才申请相关专利。也符合四五年前的各大文献重点提到的处于初步发展阶段，细胞和动物（P<0.05), 期待进一步人体实验。这四年时间，跑在最前的IFM（DFV890）以二期的进度（预计23年9月完成II期）前列。
算算时间还算凑合，当前119（关节炎）进入临床前，倒推2-4年应该是它立项的时候，别人进I期或者有了动物实验可行性后，咱再立项。是的，119到底是不是跟DFV890不知道，但属于NLRP3炎性体抑制剂的可能性还真大。“与欧美差异缩小，全国第一”。$信立泰(SZ002294)$
颜总说了，119与欧美并行，中国第一个。
等4季度揭晓，不过可能IND公告也不会说靶点。
NLRP3目前已成为药物开发最具吸引力的靶点之一。迄今已有至少四种NLRP3抑制剂进入临床研究阶段。
Olatec公布了Dapansutrile临床二期用于急性痛风的数据，研究表明Dapansutrile在治疗3天时可减少50%以上的关节疼痛。这也是目前临床进展最快的NLRP3抑制剂。
表（下图） 部分临床研究中的NLRP3抑制剂
除了直接靶向NLRP3，IL-1β作为炎症小体通路的下游，似乎也是不错的选择。
IL-1β被认为是典型的多功能细胞因子，几乎影响所有类型的细胞，无论是单独作用还是与其他细胞因子联合使用。IL-1β对几乎所有组织的细胞防御和组织修复至关重要，与疼痛、炎症和自身免疫有关，另外，也参与神经保护、组织重塑和修复。
迄今为止，至少已经有三个靶向IL-1β的药物已经获批，包括Anakinra、Canakinumab和Rilonacept，用于治疗痛风性关节炎的急性发作。
如果119是NLRP3靶点，而最新研究又是抗炎的靶点，那么应该是属于无心插柳，毕竟公司119立项应该比新冠要早，也比这个研究结果要早。
那么，假如119对新冠药效，公司要不要申请临床？是不是属于蹭热点？这不就是对于一个管线，有一个新的大适应症，要不要申请的事情吗？
对于每一个仿制药中标都还在乎给公司带来现金流的当下，能快速创造现金流的大市场，如果能多一个新药，为何不可？
如果靶点没问题，公司又有药储备，这个靶点全球都没几个化合物，公司又卡位靠前，为何会理解成蹭热点呢？
AD这么难全球瞩目的一个病，公司是不是蹭热点？
真创新转型的深入，避免不了未来立于部分疾病领域的全球前沿。不管成功失败，这个尝试迟早会出现。
$信立泰(SZ002294)$
有几个专家都提出NLRP3抑制剂和Caspase-1抑制剂有望成为防治新冠病毒感染的潜在药物
类风湿、银屑病、强直脊椎炎这些都是难治病，尤其是前两类患者多缓解率低患病痛苦且治疗期慢长，可选择的药少副作用大，深水区，公司如果向这些领域进军，说明已经完全是创新研发型公司了，已脱离仿制药
你的意思是s0119对标的是药王修美乐？这个有点过于自信了吧