上周，$伊奥尼斯制药(IONS)$ 与阿斯利康公布PCSK9 ASO药物AZD-8233的Phase 2b SOLANO试验结果，对于已接受过他汀/依折麦布的高血脂患者，AZD-8233在主要终点降低LDL-C上达到显著性。
然而AZ决定不再向Phase 3推进，原因是“不符合投资于三期项目的预期标准”，我浅薄地翻译成“反正也干不过Inclisiran就撤了吧”。
这早已不是Ionis的第一波坏消息了。
作为整个核酸治疗领域的宿耆，不仅在反义核酸ASO领域积累丰富，更重要的是对于核酸药物的生物学机制作出了巨大贡献，事实上目前整个核酸药物领域（包括ASO+RNAi）相当多的靶点全都由Ionis率先立项、进入FIH、甚至完成POC；然而往往又因为有效性不足或者毒性问题被他人超越，甚至自己的产品直接失败，妥妥地行业垫脚石形象。。。
以我的水平并没有资格解释其中缘由，除了ASO与RNAi机制上的根本差异以外，考虑到它的RNAi路线竞争对手们在GalNAc递送和化学修饰上玩出的那么多花活儿，我更倾向于认为Ionis长于生物学的博大精深、却短于化学的奇思妙想。
我们不妨例数一下Ionis到底给行业带来了多少财富，又怎么一次次在大好开局的情况下铩羽而归。
1. TTR
TTR是Ionis先发而后至完败得最惨痛的靶点。
Inotersen于2011年进入临床，2018年作为获批FIC获批。针对转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（hATTR-PN）患者展现出不错的神经功能和生活质量获益，在15个月相对安慰剂的mNIS+7变化差异是-19.7、QoL-DN变化差异是-11.7；然而，因为血小板减少症和肾小球肾炎的副作用，被加了黑框。所以上市后好几年了，销售额都只在小几千万水平，几可忽略不计。网页链接
然而，整个核酸药物的带头大哥Alnylam后来居上，不仅打了老哥哥的脸，而且抬手就是连续两巴掌。一代产品LNP递送的Patisiran于2012年进入临床，2018年hATTR-PN适应症获批，年销售额已接近5亿美元，且刚刚在ATTR-CM适应症拿出过硬数据，有望倍增商业价值；二代产品GalNAc递送的Vutrisiran于2016年进入临床，2022年获批。仅就hATTR-PN的有效性数据感受一下差距，Patisiran在18个月相对安慰剂的mNIS+7变化差异是-34.0、QoL-DN变化差异是-21.1，而Vutrisiran更是直接头对头自家Patisiran作出了优效。网页链接
与之相比，Ionis纵有二代产品Eplontersen，但进度刚进入三期、2025年才有望出数据，很难再与Alnylam双枪一争高低了。这个靶点的部分信息可参考《RNAi王者再临：Alnylam三期临床APOLLO-B正在敲开ATTR-CM大殿之门》。
2. PCSK9
然后就是本次悲剧的主角PCSK9。
早在2010年，Ionis卖给BMS的ASO就进入了临床，然而刚在一期临床就戛然而止；直到2018年，与AZ合作的AZD-8233再次发起挑战，毕竟当时的Alnylam还很难说成为完全体。平心而论，这次公布的数据在7个月相对安慰剂LDL-C变化差异-62.3%，还是达到了相当水准，甚至账面上看比Inclisiran数据还略好；但进度上四年的落后，以及每月一针与每半年一针对于长期用药患者的巨大依从度劣势，可能实在让AZ失去了继续挑战的勇气。网页链接
Alnylam则是在2014年将大杀器Inclisiran推入临床，于2021年获批。凭借过硬的有效性和良好的安全性，外加每半年一次高度友好的依从度，应该是目前重磅呼声最高的药物之一，不乏给出50亿美元以上峰值的预测者。网页链接
3. ANGPTL3
距今倒数第二个Ionis的悲剧就是ANGPTL3。
Ionis与Pfizer合作，于2015年将Vupanorsen推入临床，今年初公布Phase 2b数据，主要临床终点LDL-C降低达到显著性、但却并不能支持进入三期开发（“你是个好人”句式连续用了两次啊），且出现了肝脂和肝酶的不正常升高。网页链接
而Arrowhead则踩着Ionis的尸体拾级而上，ARO-ANG3于2019年才进入临床，现已经在多个适应症展开了二期。
4. SMN
SMN绝不能说Ionis失败，毕竟Spinraza（Nusinersen）是目前获批销售额最大的ASO药物了，这款药2011年进入临床、2016年获批，峰值销售额超过20亿美元、目前已有所下滑。针对婴幼儿期发病的SMA患者，Spinraza在13个月相对安慰剂的HINE2差异是51% vs 0%、Event-free生产率差异是为68% vs 39%，可以说是有相当不错的临床获益。网页链接
这回被搭了便车的不是RNAi，而是另一款传奇产品Novartis旗下的AAV基因治疗药物Zolgensma，它于2014年进入临床、2019年拿着Interim结果火速获批，销售额迅速攀升到了14亿美元。Zolgensma在18个月相对历史对照组的Event-free生产率差异是97% vs 26%，不仅账面完胜Spinraza，而且前者是静脉一次注射、后者是每2-4周一次鞘内注射，依从度完全不在一个世界。网页链接
此外，还有口服药物Risdiplam，也在2016年循着味儿进入临床，2020年获批。Risdiplam在12个月也能做到78%的HINE2响应率和85%的Event-free生产率，似乎也显著压过Spinraza，且毕竟又占着口服的碾压依从度优势，所以上市后第二年就获得了6.6亿销售额。网页链接
5. ApoC3
ApoC3几乎是Ionis最早的一批靶点，一代产品Volanesorsen于2010年就进入临床，直到2019年才在欧盟获批FCS适应症，至今也没有得到FDA批准。在多个三期临床中，Volanesorsen在3个月能降低70-80%的甘油三酯，但剂量很高、有着明显的注射反应和血小板减少等副作用，所以销售额也基本上忽略不计。网页链接
二代产品Olezarsen用上了Ionis自己的缀合思路递送系统LICA，于2016年进入临床，目前刚进入三期，在二期也只公布了初步数据。网页链接
然而Arrowhead不紧不慢，在2019年几乎是看着Volanesorsen已经获批才将ARO-APOC3推入临床，目前也已经神速地进入了FCS适应症的三期。
6. AGT
Ionis的AGT项目于2017年进入临床，目前做完了二期，在7周相对安慰剂的收缩压变化差异是-8 vs -2 mmHg、舒张压变化差异是-1 vs 4 mmHg。网页链接
后起的Alnylam，到2019年将Zilebesiran推入临床，现在进度也快追平、进入了二期。在公布的一期数据中，Zilebesiran单次给药在中高剂量8周能做到平均收缩压降低超过10mmHg且可以保持6个月、最高剂量6个月能做到平均收缩压降低超过20mmHg，这明显占据一定的账面优势。网页链接
7. PKK
本来PKK靶点已经很清净没什么人抢了，Ionis在2017年将Donidalorsen推入临床，目前已进入三期。在公布的二期数据中，Donidalorsen在17周相对安慰剂的每月偏头痛发作次数差异是0.23 vs 2.21，可以说相当有价值了。网页链接
然而它被更黑的科技抢了风头，就在本月Intellia的基因编辑药物NTLA-2002公布了一期数据，低剂量单次给药就直接做到发作次数降低91%，且3例患者中有2例一次都没有发作。网页链接
8. HBV
乙肝这个可能是Ionis目前看唯一非常有希望将先手转化为胜手的大机会了，而这似乎也有同行衬托的嫌疑。
2017-2018年，Ionis与GSK合作的Bepirovirsen、Alnylam与VIR合作的VIR-2218、Arrowhead与J&J合作的JNJ-3989都先后进入临床。原本到2019年明显是后两者（特别是2218）动作更快更亮眼，然而近两年却乏善可陈，反倒是今年EASL上前者一鸣惊人，最早在Phase 2b展现出病毒学响应数据，成为在乙肝功能性治愈的领跑者。
详情可参考《乙肝功能性治愈和非酒精性脂肪肝炎的临床后期进展——EASL 2022重点摘要》。
笔者受到不止一位业内前辈的熏陶，是一个药物研发中“医学>生物学>化学”论的信奉者，也时常有感于很多研发企业将资源全部投在精巧的化学工具上、而对生物学理解相对匮乏，总以为这样是“格局小了”。（详情可参考《AI药物发现：现实还是虚幻？》）。
但Ionis可能是少数让我有“买珠还椟”之感的企业，它所开发的靶点一而再再而三被其他企业所验证（甚至被不同平台所验证），雄辩地证明了它对疾病生物学机制的理解是值得信赖的；然而这样稀缺的生物学资源，却囿于相对拙劣的化学工具或者是什么其他原因，而导致自己的产品却总是无法取得理想的结果、甚至多次在竞争中落败，不得不令人唏嘘。