自从信心被Gilead/Intercept/Genfit等一批NASH企业连续重创，近两年对美肝会和欧肝会都兴致大减，今天才看了看新闻推送，觉得EASL 2022起码有两大值得玩味的临床后期进展，一是乙肝功能性治愈方面ASO似乎形成了对siRNA的进度反超，二是NASH在消沉两年后又迎来一位冲击NDA的选手，遂作补牢之记。
1. 乙肝功能性治愈
长期以来，乙肝似乎成了一个尴尬的硬币两面，一面是核苷类似物较为成熟且廉价（“4+7”恩替卡韦之刀犹在眼前），另一面是功能性治愈迟迟无法达成、甚至机制验证都几经波折，使得市场对各种新技术路径都抱有期待。
回头看看两年前EASL 2020上这张HBV路线图（画得真漂亮必须做封面），彼时认为在降低HBsAg方面比较有希望的机制包括siRNA（VIR-2218/JNJ-3989/DCR-HBVS）、ASO（GSK-836）、核衣壳蛋白抑制剂（ABI-H0731已凉/JNJ-6379单药基本也凉了/莫非赛定的单药数据实在不怎么样），其他像HBsAg抑制剂和TLR-7/8之类大概率很难做到从源头清除cccDNA，所以目前竞争焦点就集中于siRNA三兄弟和ASO了。网页链接(20)30227-0/fulltext
1.1 GSK/Ionis
最受瞩目的乙肝药物进展无过于GSK从Ionis买来的反义寡核苷酸药物Bepirovirsen（GSK-836），Phase 2b中期数据证明单药能显著产生病毒学响应，并将在2023年上半年启动单药三期临床。网页链接
在这个Phase 2b试验中，共入组227例接受NA治疗的乙肝患者和230例不接受NA治疗的乙肝患者，患者接受持续24周、每周一次300mg皮下注射Bepirovirsen的治疗，在两组中分别有28%和29%的患者出现病毒学响应（定义为血中HBV DNA载量与乙肝表面抗原HBsAg都低于LLOQ），在治疗结束后两组分别有68%和65%的患者的HBsAg<100 IU/mL。数据表明，对不同的HBsAg基线水平、HBeAg阴性阳性、NA治疗与否都能产生病毒学响应，说明Bepirovirsen单药对相当广泛的乙肝患者都可能产生功能性治愈，但治疗效果的持续性仍在评估。
此外，Bepirovirsen的安全性也依然可以接受，TRSAE不到1%，SAE在3-4%。
1.2 VIR/Alnylam
siRNA是近期被寄予厚望的乙肝功能性治愈的种子选手，而VIR-2218是小核酸领头羊Alnylam祭出ESC+修饰系统的首个进入临床的siRNA分子，自然是光环加身。
2020年4月，VIR-2218的Phase 1/2数据首次披露（早于GSK-836在8月EASL上的Phase 2a数据披露），在在2次20-200mg间隔4周的VIR-2218单药治疗后，HBsAg出现了显著下降，其中200mg剂量组在给药24周后的HBsAg降幅为1.43 log10 IU/mL，这无疑是给siRNA功能性治愈乙肝提供了巨大的信心支撑。网页链接
2021年EASL补充了这个Phase 2的48周数据，确实也有不错的持续降低HBsAg作用，在12例100/200mg剂量组中有4例患者在48周内都持续保持>1 log10 IU/mL的HBsAg下降且绝对值水平低于100 IU/mL，听起来还是挺有吸引力、不过好像我们更期待的是单药何时能进入三期。网页链接
今年VIR-2218单药则又把冷饭炒了一遍，数据表明在200mg剂量，给药6针比2针能取得更大幅度和更持久的HBsAg下降（这需要你告诉我么？？），在接受200mg×6针的患者里有73%能在最后一针后40周保持>1 log10 IU/mL的HBsAg降幅，确实比2针更好、但我想看的真不只是这个了。
当然，这完全不意味着VIR-2218在原地踏步，MARCH系列的各种联用方案都在推进，其中跟VIR-3434中和抗体也拿出了最大3 log10左右的HBsAg降幅（然而还被乌克兰局势拖累了），但无论如何这跟单药不是一个层面的事情，在HBV功能性治愈的赛道上目前进度落后于GSK-836是不争的事实。
1.3 JNJ/Arrowhead
siRNA二哥Arrowhead手握已经卖给大腿J&J的JNJ-3989，在去年美肝会AASLD 2021拿出Phase 2b试验REEF-1数据，所有患者达到临床终点前全部使用NA，JNJ-3989单药在每四周一次40/100/200mg的三个剂量组与安慰剂相比都有显著HBsAg降低，其中高剂量200mg在48周时有19.1%患者符合NA停药标准（定义为ALT<3x ULN，HBV DNA<LLOQ，HBeAg阴性，HBsAg<10 IU/mL）、HBsAg降幅2.6 log10 IU/mL、74.7%患者HBsAg低于100 IU/mL，而随访到72周时有29.7%患者符合NA停药标准、HBsAg降幅1.9 log10。
账面上看好像跟GSK-836有点接近，但考虑到JNJ-3989都是联用NA、用药48周、基线HBeAg阳性比例较低等，虽不太直接可比，但总体来看还是GSK-836的应用范围更宽一些。网页链接
今年EASL上JNJ-3989单药并没有太多新东西，新公布的是联用核衣壳蛋白抑制剂JNJ-6379的REEF-2试验数据，不过说实话在REEF-1里面这个组合就表现很一般，这次在48周时71.1%患者HBsAg<100和HBsAg降幅1.89 log10，很难有惊艳之感。网页链接
2. 非酒精性脂肪肝炎
翻出之前捣鼓NASH时候这张5年前的图，简直是一片尸横遍野，FXR领头羊躺了、PPAR死了一户口本、FGF19出过噩耗、FGF21好多年没音讯、ACC/ASK1/CCR更是连灰都早被扬了。。。剩下为数不多还能看的主要就是THR-β（MGL-3196）、GLP-1/SGLT-2这些跨界玩家、以及新入场的siRNA之流了。
2.1 Madrigal
Resmetirom（MGL-3196）作为老玩家里几乎硕果仅存的一位，今年1月拿出了针对“presumed” NASH患者的MAESTRO-NAFLD-1三期临床topline数据，这次EASL补充了较齐全的结果。网页链接
看起来确实有效性和安全性确实都挺正面，结论里都开始说Resmetirom有可能成为第一个获批的NASH治疗药物（这话听着好耳熟）。等等，说好的三期必须要肝穿呢？！
扒了一遍Madrigal的IR Deck，看起来意思就是个“囫囵吞枣”的思路，三个MAESTRO系列大三期齐头并进：先是已经做完的这个NAFLD-1 Study，使用MRI/LCL-c/ApoB等无创终点替代，在验证这些影像学和生化指标的同时，推进对NASH肝穿金标准的替代；然后是预计今年Q4揭盲的NASH Biopsy Study，使用FDA认可的肝穿病理学终点，争取FDA的加速批准；最后NASH Outcomes Study，针对失代偿NASH患者，也使用无创终点，同时支持对整个NASH适应症的完整批准。网页链接
诚然，Resmetirom是否真的能获批，关键肯定还是要看年底的肝穿结果如何（公司口吻就是妥妥没问题），但我在想要是无创终点替代或者从失代偿患者“绕路”的策略能奏效，那前面死磕肝穿倒在半路上这些先烈的血岂不是白流了？
2.2 众生睿创
在君圣泰和拓臻两家国内弄潮儿之后，众生睿创的ZSP-1601今年在EASL上口头报告了Phase 1b/2a数据，PDE抑制剂在NASH领域似乎是一个不太多见的机制、小样本短周期也很难有可比性，不过至少降低肝脂和肝酶的数据还是非常不错，而且也没有瘙痒、LDL-C升高、肝毒等不良反应，算是又可以在后面两年盯一盯的对象（不过想想当初HTD1801的Phase 2a数据也相当好，然而从去年发完文章好像就没再听到NASH适应症的音讯了）。
HBV和NASH都是毋庸置疑的大适应症，才能引得各路玩家前仆后继，而肝脏的复杂生理机制和免疫环境，又使得这些领域的竞争格局瞬息万变，一时的先后优劣很难做成败定数。既然城头变幻大王旗，那就随时多盯着城头看两眼吧。