大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第90期！本期和大家分享2023年出版的一本制药领域新书《For Blood and Money: Billionaires, Biotech, and the Quest for a Blockbuster Drug》，作者Nathan Vadrdi（曾是Forbes的资深编辑），目前只有英文版。
本书和之前节目中介绍Vertex成长之路的两本书《十亿美金分子》（【61】《十亿美金分子》读书笔记：药企Vertex跌宕起伏的创业之路）以及《解药》（【88】《解药》读书笔记：《十亿美金分子》续篇，药企Vertex的发展之路）一样，充分展示了初创Biotech遇到的一系列挑战，但又有所不同，Vertex的创始人博格是典型的制药人，曾是大药厂默沙东的高级主管，但本书的2位主角，无论从任何角度来说，都不是创业Biotech的最佳人选，一个曾因成功打造连锁饼干公司，而被叫做“cookie man”，另一个更是典型的华尔街hedge fund创始人，但他们2人同在Biotech领域，在BTK抑制剂领域，谱写了非常传奇的故事。
另外，关于BTK抑制剂，早在2018年，我曾经写过一篇深度报告（【44】BTK抑制剂行业深度报告），当时全球仅有2款BTK抑制剂获批上市，但现在百济神州、诺诚健华也加入了这一领域，行业竞争格局也还在动态变化。
本书非常精彩，下面围绕按照本书的2个主角，和大家分享本书内容及我的阅读感想。
第一部分：作为一名成功商人，60岁初涉biotech行业，并取得巨大成功的Robert Duggan
1.因为一个sad story开始购买一家小型Biotech股票
故事的开篇是一个sad story，1997年，52岁的成功商人Robert Duggan在病床前送走了年仅26岁、身患胶质母细胞瘤（脑癌的一种）的儿子。
而在此之前，Robert Duggan的人生可谓是一路开挂：
和许多成功的富豪商人一样，Robert还没有大学毕业就开始了他的商业之旅：从早期的股票投资，到20多岁投资创办家用缝制工具公司，再到之后的连锁饼干公司、计算机网络公司等，Robert首次进入医疗健康领域是上世纪90年代，投资手术机器人公司Computer Motion，并担任CEO，并在2003年以1.5亿美金把这家公司出售给达芬奇手术机器人。
60岁的Robert已经功成名就，个人资产达到了6500万美金，但或许因为儿子的脑癌去世，冥冥之中，让Robert对于当时正在研发抗癌药的小型Biotech公司Pharmacyclis产生兴趣，其核心在研药物Motexafin Gadolinium（商品名Xcytrin）正进行针对脑转移癌症患者的临床。Robert开始购买Pharmacyclics的股票，至2004年9月，他已经通过斥资千万美金，持有5%的公司股票。
2.赶走管理层，Robert正式接手Pharmacyclis
Pharmacyclics创建于1991年，公司联合创始人&CEO的Richard Miller可以说是典型的“biotechnology insider”，既有着很强的生物医药科学背景（Md and an Stanford University clinical professor），又有着成功Biotech创业经历(IDEC pharmaceuticals的联合创始人)。
当时Pharmacyclics重重困境，在研脑癌产品的FDA申报上市失败，股价一路下跌，虽然Richard Miller不是本书的主角，但也正是因为Richard Miller的独到眼光，2006年4月Pharmacyclics以非常便宜的价格（660万美金），成功获得了Celera Genomics的3个药物研发项目，这其中也包括了未来大放光芒的BTK抑制剂ibrutinib（代号先后是CRA-032765，PCI-32765）。
2008年9月，随着Robert Duggan的持股比例接近30%，也随着他对管理层的日渐不满，Robert最终赶走管理层，彻底接手Pharmacyclics。
3.Pharmacyclics的腾飞到最终被AbbVie收购
2008年下半年，摆在Robert面前的Pharmacyclics从任何角度来看，都是个“烂摊子”，创始人离开，核心产品申报FDA失败了，从Celera低价收购的几款药物，并没有被寄于多少希望，公司股价跌至谷底（股价约1美金/股，市值几千万美金）。
但谁能又能想到，7年不到的时间里，那个曾经“让人绝望”的Pharmacyclics以210亿美金的价格被AbbVie收购，主要源于Robert担任CEO期间，全力推进BTK抑制剂ibrutinib的临床和上市，在我看来，Robert虽然不是个所谓的“生物医药局内人”，但他的几点特质让人印象，包括：
A）超强的决断力和执行力
接手Pharmacyclics之初，Robert原计划继续推进Xcytrin针对脑癌的临床，但当expert committee中没有人认为持续研发Xcytrin是一件明智的事情，且公司的财务状况并不支撑另外一个大型临床，Robert迅速转移了战略。在2009年2月，决定全力聚焦从Celera收购来的资产。
此外，公司面对多次重大挑战的时候，Robert总是能够坚定信心，带领团队往前走，包括抓住优先审批的机遇推动产品的快速上市等等。
Robert也拥有孤注一掷的勇气和决心，Robert并不从Pharmacyclics领工资且也没有授予自己任何option，从最早开始购买Pharmacyclics股票到公司最终售出的9年时间中，Robert投入金额约5000万美金（最后的收益高达35亿美金），基本上把大部分身家都投入至Pharmacyclics，把个人命运和公司命运紧紧捆绑在一起。
B）高超的商业智慧
在接手一个摇摇欲坠的Biotech之后，Robert最初的目标是“build a viable company”，作为一个成功的商人，Robert深知cash对于亏损企业的重要性。
Robert出色的融资能力和企业谈判能力，让现金流即将枯竭的Pharmacyclics起死回生，特别是2011年，通过BTK抑制剂ibrutinib达成和大药企强生的合作，首付款1.5亿美金，潜在回报超10亿美金。
2015年初，Robert同时和多家大药企斡旋，最后Pharmacyclics的出售价格，震惊华尔街，在大家惊叹于AbbVie出价过高的同时，也不得不感叹Robert的谈判技巧。
虽然书中也描述了Robert不太寻常的哲学理念以及过于push的管理风格，导致公司的人员流动性比较高，但我认为Robert始终知道自己的mission，并且以钢铁般的意志、超强的学习能力以及的极高的商业能力，打造了一个所谓的“局外人”创造奇迹的故事。
第二部分：从纽约的对冲基金经理到亲自下场联合创办一家Biotech公司的Wayne Rothbaum
1.过早卖出股票，失意的二级市场投资人
本书描述Robert Duggan如何拯救Pharmacyclics的时候，本书的另一个主角Wayne Rothbaum已经登场，当时他还是个典型的华尔街hedge fund基金经理，但有些神秘，仅管理自己的钱，不接受客户的资金，且非常擅长投资生物医药股票。
早在2009年的夏天，他就参与了Pharmacyclics的增发，等到了2009年12月的ASH会议上，在关注到ibrutinib优异的初步数据，加大投资Pharmacyclics，并一度持股比例在5%，成为第二大股东（仅次于Robert Duggan）。但随着临床入组患者的增加，初始患者出现的短暂的白血球数量增加（not a good sign），让Rothbaum对ibrutinib陷入怀疑，卖出了大部分股票。
但随着ibrutinib的潜力被越来越多的投资人认可，Pharmacyclics的股价不断飙升，Rothbaum陷入了巨大的痛苦中，甚至一度停止交易股票。
我想，对于大部分的二级市场投资人，能做的往往是擦干泪水，投入到寻找下一个“牛股”的战斗，但很明显，Wayne Rothbaum并不是普通人，他做出了常规hedge fund基金经理不会做的事情，联合创立了一家Biotech，并继续重注BTK靶点。
2.继续下注BTK抑制剂，联合创立新Biotech企业Acerta Pharm
在Wayne Rothbaum变得非常自闭和痛苦的同时，机缘巧合的是，从Pharmacyclics离开的几位核心员工也有意再创业，也正巧发现了几位荷兰科学家研发的一款BTK分子非常具有潜力。
最终，上述几人一拍即合，在2013年联合创办了Acerta Pharma，共同开发新的一款BTK分子（注：代号ACP-196，通用名Acalabrutinib），Wayne Rothbaum担任执行董事长。
公司设立后，因为创始团队对于BTK抑制剂的充分了解，公司发展进入快车道，而此时Pharmacyclics的BTK抑制剂ibrutinib的一些长期副作用开始显现（比如房颤），让团队们有信心打造一款BTK选择性更强的“me better”。
在看到临床前以及刚开始临床的数据优异后，Rothbaum更是下定决心决定go big，对该分子进行了多个适应症的快速开发，并且在融资方面发挥了巨大的作用，甚至把个人资产约1/3投入到Acerta Pharma。
2015年的AACR会议上，当Acerta开始披露一部分BTK分子（Acalabrutinib）数据，大家惊讶的发现这家仅成立2年的Biotech公司对于这款BTK抑制剂竟然启动了超过20项临床研究，其潜在的巨大潜力吸引了几家大Pharma的兴趣，最终在2015年底，AZ宣布将以70亿美金的价格收购Acerta。Wayne Rothbaum也从Acerta的出售中，获得了巨大的成功（投资回报率约35倍）。
本书中展示的Rothbaum性格特质在某些方面和Robert很像，同样的有韧性，懂business，非常push，也同样的有超强的学习能力，尤其是这一点，书中的几处描述让人印象深刻。Rothbaum虽也不是那么的“科班出身”，硕士专业是国际关系，但是从早期的生命科学咨询公司经历到后来自己创业开办了一家hedge fund，Rothbaum认为自己对于生命科学的理解并不逊色于医生、科学家和生物制药研发人员。
在2家主打BTK抑制剂的公司Pharmacyclics和Acerta被出售之后，书中的主角们又奔赴了下一场旅途，又有很多有趣的故事，比如Rothbaum继续看好BTK靶点，创办了一家药企Telios Pharma，引入了一款不可逆的BTK抑制剂，Robert目前在药企Summit Therapeutics担任CEO，这家公司最近还和国内的康方生物合作也引起了不少关注（和康方生物的合作在本书之外）。
本书除了围绕2款BTK抑制剂重点描述了上述2位灵魂人物Robert Duggan和Wayne Rothbaum，也涉及了多位科学家、药企工作者及FDA的监管人员，以及关于药物研发、临床前研究、临床设计、企业战略、biotech融资&出售等精彩故事，有兴趣的小伙伴可以亲自阅读。最后感谢大家的收看，我们下期再见！