君实生物vv116会是中国首个获批治疗新冠的口服特效药吗？

制药行业，最完美范式：从临床需求出发，开发成产品，满足患者和社会需要，为企业带来现金。

先放结论：瑞德西韦在重症和门诊患者的疗效非常明确（旧印象是时候翻篇了），vv116在其基础上改造，提升了生物利用度，做成了口服药，已在乌兹别克斯坦获紧急使用，并即将在中国启动II/III期试验，是迄今最快的口服新冠特效药。药物所选合作方也不是瞎选，君实生物对新冠病毒足够了解（JS016中和抗体卖到美国净赚小十亿），有出海能力和组织海外临床试验的能力（JS016，特瑞普利单抗和Coherus达成海外合作），有足够资金做开发，做成了可谓产学研典范。   $君实生物(01877)$      $君实生物-U(SH688180)$    $雅本化学(SZ300261)$    

节前新冠特效药狠狠涨，又狠狠地跌。炒一把没有未来，最终还是看研发的产品能不能转换成业绩。新冠中和抗体JS016实实在在进了业绩。此文主要分析vv116进业绩的概率。

认为vv116成不了的人，往往是先入为主认为瑞德西韦效果不好。这些预设或许让vv116存在极大的预期差。这要从瑞德西韦用于新冠的历史说起：

（一）20年新冠爆发，吉利德瑞德西韦安全性好、机制明确，彼时有药总比无药好。

瑞德西韦是RdRp聚合酶抑制剂，通俗点说，是广谱抗病毒。瑞德西韦一开始是为丙肝设计的口服药，后来发现口服效果不好，改成注射剂用于治疗埃博拉病毒感染。

新冠疫情来势汹汹，西方国家没有中药，只要机制上说得通+安全性好，先整上。安全性好，是个极大的优点。2018年启动的瑞德西韦大规模人群II/III期试验，在175个患者中，只报告1起不良反应。

（二）21年12月新英格兰杂志刊登最新试验数据（PINETREE data），瑞德西韦效果媲美辉瑞Paxlovid，随即纳入美国新冠治疗指南，优先于默沙东molnupiravir，22年1月获批门诊用药。

2020年11月final report瑞德西韦初始给大家一种“有效，但达不到特效”的印象，缩短病程，加快医院周转。

2020年中国研究者在《柳叶刀》发表瑞德西韦治疗重症没有显著作用。我肯定没有《柳叶刀》编辑和审稿人专业，不敢评述试验设计。但可以确认的是，《柳叶刀》刊发的中国瑞德西韦研究，不能下确定性的结论——这是个没做完的试验，试验由于人数不够，提前结束，原计划入组453例，实际入组237例。作者自己用的也是“findings”而非“conclusion”。

而最新数据显示，瑞德西韦门诊用药效果和辉瑞Paxlovid相当。细节看下表。

瑞德西韦PINETREE试验结果媲美辉瑞Paxlovid于21年12月发表至《新英格兰杂志》。

2022年1月24日，FDA批准瑞德西韦用于门诊治疗。

美国新冠治疗指南中，瑞德西韦优先于默沙东molnupiravir。

（三）vv116分子在瑞德西韦基础上改造，最重要目标——不降低抗病毒活性的前提下，改善口服生物利用度。

瑞德西韦是一个前药，体内起效的是代号为GS-441524化合物。结构上，由一个模仿腺嘌呤环的杂环+核糖组成。改造后，从动物试验数据看，能看到生物口服利用度大大提高，抗病毒活性不减少。

（1）杂环改造：发现杂环和氰基都不能变，变了抗病毒活性下降。
（2）酯化：做了各种类型的酯，发现三异丁酸酯既有活性又有一定的。
（3）氘代：进一步提高杂环代谢稳定性，延长半衰期。不能说氘代只是为了绕开专利，格局太小。实际上，氘代设计本身就可以降低药物代谢速率，延长半衰期。原型化合物中，类腺嘌呤环的杂环容易被代谢（负电子、双键均易被代谢），氘代以后更稳定。
（4）氢溴酸盐：提高水溶性，有利于制剂工艺和大规模生产。上一篇说过利托那韦，RCS IV类难溶解制剂难度大。化合物成盐后便与制剂工艺。

小鼠口服的生物利用度优秀：

100mg/kg剂量给药2天病毒清除：

有些朋友被CDE发的《抗肿瘤药试验指导意见》吓怕了，甚至有谈到fast-follow就摆手不看。黑猫白猫，能抓老鼠的就是好猫。fast-follow，“可”在于能为社会带来巨大边际效益，“不可”在于浪费临床资源。这个分子已经申请了全球专利公示。

说国外的创新才是创新的，也不看看新冠疫情这一波跑出来的小分子，都不是从0开始研发的：
- 辉瑞的分子是从为2003年SARS流感的候选分子库里扒拉出来的；
- 瑞德西韦最早针对埃博拉病毒；
- 默沙东molnupiravir分子基于Emory大学2013年开发的候选分子改造的（Emory的公共卫生、抗病毒药物领域远近闻名）

（四）在“清零”抗疫策略下，PD-1杀红眼的环境下，君实生物率先和旺山旺水合作开发vv116。

什么叫产学研，这就叫产学研。药物发现和研究所合作，商业化大生产开发交给企业来做。药物所有优化分子的实力，但缺少张罗全国临床研究的能力。

从药物所角度，也会考虑合作方。君实生物对新冠病毒足够了解（JS016中和抗体卖到美国净赚小十亿），有出海能力和组织海外临床试验的能力（JS016，特瑞普利单抗和Coherus达成海外合作），有足够资金做开发。

我们无法知道在2021年10月国内疫情平息时，有多少人去找药物所谈一个“过气”分子的合作，但君实生物独具慧眼，早早下注。

（五）后续等待vv116的II/III期临床试验首例入组，是迄今国内最快口服小分子新冠特效药。

自21年10月启动乌兹别克斯坦的临床试验后，21年12月vv116获得乌兹别克斯坦的紧急审批。中国疫情后续的事，不敢妄议，但从钟南山教授的新春贺词，张文宏教授的微博感言可见，新冠小分子药是我国有序迈进正常社会生活的必要条件。

新冠小分子药求一个“快”字。3CL靶点固然明确，但是新设计的分子药代动力学、药理、毒理、安评、工艺验证全部从0开始，还受利托那韦掐脖子。虽然利托那韦过了专利期，但这个药太小众了，需要高端制剂的工艺。

vv116如果获批，中国5000万人份防疫储备物资，单价不敢妄议，那个氘代从工艺上不那么好做，可能在500-1000元/份这个区间吧。在现在的环境下，能内生现金流的Biotech企业不多啊。

君实生物的JS016和vv116，都反映这个年轻公司绝处逢生的能力，不是一味烧投资人的钱，抓住每次赚现金流的机会。