说的有点道理
(一)20年新冠爆发,吉利德瑞德西韦安全性好、机制明确,彼时有药总比无药好。
瑞德西韦是RdRp聚合酶抑制剂,通俗点说,是广谱抗病毒。瑞德西韦一开始是为丙肝设计的口服药,后来发现口服效果不好,改成注射剂用于治疗埃博拉病毒感染。
新冠疫情来势汹汹,西方国家没有中药,只要机制上说得通+安全性好,先整上。安全性好,是个极大的优点。2018年启动的瑞德西韦大规模人群II/III期试验,在175个患者中,只报告1起不良反应。
(二)21年12月新英格兰杂志刊登最新试验数据(PINETREE data),瑞德西韦效果媲美辉瑞Paxlovid,随即纳入美国新冠治疗指南,优先于默沙东molnupiravir,22年1月获批门诊用药。
2020年11月final report瑞德西韦初始给大家一种“有效,但达不到特效”的印象,缩短病程,加快医院周转。
2020年中国研究者在《柳叶刀》发表瑞德西韦治疗重症没有显著作用。我肯定没有《柳叶刀》编辑和审稿人专业,不敢评述试验设计。但可以确认的是,《柳叶刀》刊发的中国瑞德西韦研究,不能下确定性的结论——这是个没做完的试验,试验由于人数不够,提前结束,原计划入组453例,实际入组237例。作者自己用的也是“findings”而非“conclusion”。
而最新数据显示,瑞德西韦门诊用药效果和辉瑞Paxlovid相当。细节看下表。
瑞德西韦PINETREE试验结果媲美辉瑞Paxlovid于21年12月发表至《新英格兰杂志》。
2022年1月24日,FDA批准瑞德西韦用于门诊治疗。
美国新冠治疗指南中,瑞德西韦优先于默沙东molnupiravir。
(三)vv116分子在瑞德西韦基础上改造,最重要目标——不降低抗病毒活性的前提下,改善口服生物利用度。
瑞德西韦是一个前药,体内起效的是代号为GS-441524化合物。结构上,由一个模仿腺嘌呤环的杂环+核糖组成。改造后,从动物试验数据看,能看到生物口服利用度大大提高,抗病毒活性不减少。
(1)杂环改造:发现杂环和氰基都不能变,变了抗病毒活性下降。
(2)酯化:做了各种类型的酯,发现三异丁酸酯既有活性又有一定的。
(3)氘代:进一步提高杂环代谢稳定性,延长半衰期。不能说氘代只是为了绕开专利,格局太小。实际上,氘代设计本身就可以降低药物代谢速率,延长半衰期。原型化合物中,类腺嘌呤环的杂环容易被代谢(负电子、双键均易被代谢),氘代以后更稳定。
(4)氢溴酸盐:提高水溶性,有利于制剂工艺和大规模生产。上一篇说过利托那韦,RCS IV类难溶解制剂难度大。化合物成盐后便与制剂工艺。
小鼠口服的生物利用度优秀:
100mg/kg剂量给药2天病毒清除:
有些朋友被CDE发的《抗肿瘤药试验指导意见》吓怕了,甚至有谈到fast-follow就摆手不看。黑猫白猫,能抓老鼠的就是好猫。fast-follow,“可”在于能为社会带来巨大边际效益,“不可”在于浪费临床资源。这个分子已经申请了全球专利公示。
说国外的创新才是创新的,也不看看新冠疫情这一波跑出来的小分子,都不是从0开始研发的:
- 辉瑞的分子是从为2003年SARS流感的候选分子库里扒拉出来的;
- 瑞德西韦最早针对埃博拉病毒;
- 默沙东molnupiravir分子基于Emory大学2013年开发的候选分子改造的(Emory的公共卫生、抗病毒药物领域远近闻名)
(四)在“清零”抗疫策略下,PD-1杀红眼的环境下,君实生物率先和旺山旺水合作开发vv116。
什么叫产学研,这就叫产学研。药物发现和研究所合作,商业化大生产开发交给企业来做。药物所有优化分子的实力,但缺少张罗全国临床研究的能力。
从药物所角度,也会考虑合作方。君实生物对新冠病毒足够了解(JS016中和抗体卖到美国净赚小十亿),有出海能力和组织海外临床试验的能力(JS016,特瑞普利单抗和Coherus达成海外合作),有足够资金做开发。
我们无法知道在2021年10月国内疫情平息时,有多少人去找药物所谈一个“过气”分子的合作,但君实生物独具慧眼,早早下注。
(五)后续等待vv116的II/III期临床试验首例入组,是迄今国内最快口服小分子新冠特效药。
自21年10月启动乌兹别克斯坦的临床试验后,21年12月vv116获得乌兹别克斯坦的紧急审批。中国疫情后续的事,不敢妄议,但从钟南山教授的新春贺词,张文宏教授的微博感言可见,新冠小分子药是我国有序迈进正常社会生活的必要条件。
新冠小分子药求一个“快”字。3CL靶点固然明确,但是新设计的分子药代动力学、药理、毒理、安评、工艺验证全部从0开始,还受利托那韦掐脖子。虽然利托那韦过了专利期,但这个药太小众了,需要高端制剂的工艺。
vv116如果获批,中国5000万人份防疫储备物资,单价不敢妄议,那个氘代从工艺上不那么好做,可能在500-1000元/份这个区间吧。在现在的环境下,能内生现金流的Biotech企业不多啊。
君实生物的JS016和vv116,都反映这个年轻公司绝处逢生的能力,不是一味烧投资人的钱,抓住每次赚现金流的机会。
说的有点道理
博士,VV116氘代的成本有这么高吗,需要卖到500元,以前一直以为GS441524从成本上来说是最低的?辉瑞和默克都要卖到3000-5000元左右的价格,只要卖良心价,全世界都是有竞争力的
很好👍 如果没有港股更好!
国内就没几个得新冠的,国内新冠药走不出去没啥看头。
一家企业,卖出vv116多个同类结构药物,有价值吗?类似仿制药,谁投入越多损失越大,忽悠小股民
君实,越玩越溜哈?!