对免疫肿瘤疗法的一些思考与理解

本文为 $青侨阳光(P000385)$  9月报行业思考部分节选~

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I. 抗癌领域在生物医药中的地位不断上升  

如果我们去梳理全球药物研发的历史,可以明显看到中心主线有着明显的时代变迁:上世纪50-60年代是“抗生素”;上世纪80-90年代是“慢病药”;而进入21世纪以来,“抗癌药”逐渐走向舞台中央。研发焦点变迁的背后,是人类疾病谱的变迁,随着感染和慢病不断得到控制,癌症越来越成为公众健康的核心威胁来源,目前全球接近一半新药项目用于治疗癌症,这些项目应用反过来也促进了生物科技的发展。

过去20年,抗癌在生物医药领域中的地位不断上升,很大程度得益于两大方向上的持续突破:2001年,诺华的伊马替尼(格列卫)在美国获批上市,数倍提高了Bcr-Abl基因融合突变造成的慢淋白血病患者的中位生存期,以其革命性的疗效验证了“癌症驱动基因”概念的可行性,在那之后,直接靶向癌症驱动基因特定突变的各种“替尼类药物”层出不穷,抗癌治疗进入了有的放矢的“精准”时代;2011年,BMS的伊匹木单抗在美国获批上市,伊匹木单抗本身的疗效不算惊艳,但它验证了“肿瘤免疫疗法”的可行性,随后基于免疫检查点的抗体药物和工程化改造的免疫细胞疗法雨后春笋般兴起,包括广受关注的PD1单抗和CART细胞,在一大批癌种上实现了生存期的革命性提升,将抗癌治疗推进到广谱而持久的“免疫”时代。

II. 小分子抗癌靶向药的突破与局限

癌症驱动基因,通常是表达重要信号通路里关键激酶蛋白的基因,它们可能因为特定突变而异常激活,并利用细胞内的级联反应产生放大影响,从而持续驱动癌症进展。所谓擒贼先擒王,如果我们用替尼类药物(酪氨酸激酶抑制剂tyrosine kinase inhibitor,-tinib)去抑制这些关键基因产生的关键蛋白,就有可能在源头上去癌症的活动和进展,实现真正的“对症下药”。

听起来很有前景,实际上也有大量突破进步,但这并不改变小分子靶向疗法有着显著的先天性局限:首先,癌症的异质性非常强,2020年Nature Reviews Cance发表的一篇研究鉴定了568个癌症驱动基因,然后每种基因又有着不同的突变亚型,针对成千上万种不同突变的驱动基因都去开发相关药物并不现实,已经获批和在开发的只能覆盖很有限的患者,更多癌症患者无法从驱动基因靶向疗法中获益;其次,细胞内可能存在一些替代通路,即使完全抑制了驱动基因产物,仍然不能有效地控制癌症进展;再次,不是每个靶点都可以找得到好的药物分子,即使引入别构抑制剂和蛋白降解剂,仍然会有一些靶点无法找到理想的药物;此外,越是精准靶向对特定构效关系的要求越苛刻,而蛋白激酶在进化选择压力下又很容易突变,因此“耐药突变”对于替尼类激酶抑制剂而言始终是个高悬的风险。

在小分子靶向领域,有一个“黄金突变”的说法,比如Bcr-Abl基因融合突变的慢淋白血病、比如EGFR基因 19del突变或者T790M突变的非小细胞肺癌等等,可以通过小分子激酶抑制剂得到非常好的控制效果。但从另一个角度看,“黄金突变”这样的措辞暗示了这类突变的难能可贵。事实上,在大多数情况下,我们可能找不到单一明确的癌症驱动基因,可能驱动基因没有相关研发药物,也可能有基因有药,但很容易耐药,疗效不持久。

而且当一种疗法是针对具体一个基因的某几个突变而开发,它必然会局限于特定的突变分子亚型,这会带来覆盖面有限的问题,也会增加突变耐药的风险。但如果药物机理跳出具体的分子突变亚型,转而去调控某一大类的机制机理,那它就不会被基因层面的突变分子亚型所局限,也不会有驱动基因新增突变耐药的问题。

III. 肿瘤免疫疗法的广谱性和持久性优势

而这,正是免疫疗法所希望实现的效果,也正是过去10年PD1单抗和CART为代表的IO(Immuno-Oncology,免疫肿瘤学)疗法崛起的重要背景:以PD1单抗为例,它的作用是恢复T细胞的杀伤能力,与具体什么癌症、有什么突变并不相关,它可以同时激活识别不同抗原的各种T细胞;再比如CD19 CART,它通过清除所有表达CD19的B细胞来治疗B细胞相关的血液瘤,也与血液瘤细胞具体有什么位点突变不相关,除非是CD19整个分子“丢失”,否则也没有太大的耐药突变的问题。针对驱动基因的靶向治疗是“弱敌”,对具体分子突变亚型有很强针对性;而免疫疗法是“强己”,不涉及具体基因突变可以增加疗法的广谱适应性,同时摆脱具体分子亚型的构效约束也不容易被简单的点突变逃逸耐药。这会带来广谱和持久的抗癌效果,进而让IO疗法的前景变得相当诱人。

我们可以看个具体的例子,都是一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)都是一线治疗,都是比较长期生存率情况:左图是贝达的埃克替尼与进口的吉非替尼做的头对头试验,纵坐标是不同时间患者的存活比例,横坐标的时间单位是天;右图是默沙东的PD1抗体(K药)的KEYNOTE-001试验结果,横坐标时间单位是月。埃克替尼与吉非替尼的治疗入组患者限定EGFR突变,生存比例曲线持续下滑,在1年左右已经不足20%,相当于大部分患者1年内就会失效,远端持久性并不好。相比之下,K药治疗的入组患者不限定分子亚型(只不过PDL1高表达的“PS>=50%”亚组生存率更高些),而且1年后存活率曲线下降速度明显放缓,暗示了药物起效患者的远端效果非常突出——有人把这些患者称为“超级幸存者”,有希望在PD1的治疗下实现非常好的长期生存,对这些患者来说,癌症更像是高血压一样长期共存的慢病。

虽然不能简单地对比,也不存在所谓的替代关系(可以联用或序贯治疗),但两者的比较还是比较直观地展示了PD1单抗抗癌时的广谱性和持久性优势。

这种持久性优势,在CART这种能在患者体内自我复制的“活药物”上体现得更为明显。下图是KITE的CD19 CART(Yescarta)治疗难治性DLBCL的长期随访情况:总体生存(Overall Survival,OS)率曲线在1年多之后保持了非常漂亮的稳定水平,2年OS率51%,3年47%,去年12月更新的4年OS率仍然维持了高达44%的水平。而在CART出现之前,难治性DLBCL的OS率曲线基本都是持续下滑,即使是各种药物联用在2年后基本只有10%患者生存——从2年10%的生存率到4年超40%的生存率,这里的长期生存获益不可谓不突出。

   这是一个很重要的细节。当下的很多抗癌疗法,都是基于客观缓解率ORR、无进展生存期PFS之类的替代指标获批,但一款药物最终的临床价值,还得是看OS,看长期生存获益;ORR高不等于OS就高,相反也是,ORR不高不等于OS就不高。

PD1单抗的ORR并不高,但持久性非常好,而且广谱性突出。这就使得PD1有很大潜力去改写那些仍然治疗不足的各种癌症患者的长期生存获益。自体CART虽然副作用很大、价格也非常规,但考虑到如此突出的长期生存获益,未来的发展,仍然拥有巨大的想象空间。 

这里也插个题外话,竞争会带来价值的相对性,对于功能性极强的生物医药研发来说尤其如此。因此免疫疗法如此突出的长期生存获益,对其它抗癌疗法可能会有很强的压力溢出的影响。免疫疗法可能会带来很多癌症患者的长期生存率的显著跳升,这种跳升会抬升其它疗法的临床门槛,使得其它机制疗法开发成功的难度提升。在未来的抗癌版图里,IO疗法应该会成为非常核心非常基础的治疗选项。相应的,某一些本有机会成为基石级治疗方案的技术,可能会变成联用选项,对它们的商业价值会是明显的摊薄。

IV. “T细胞”是肿瘤免疫疗法的枢纽核心,大量衍生疗法仍在迭代发展

当然Immuno-Oncology(IO)是个相对宽泛的概念,包含了T细胞、NK细胞、巨噬细胞等各种免疫细胞疗法,也包含针对各类免疫细胞的免疫检查点抗体抑制剂,和免疫调控各类免疫细胞的相关细胞因子,以及溶瘤病毒、癌症疫苗等等。

各种技术路线的相关上市公司非常多,各种技术和突破不断涌现。比如调节巨噬细胞活性的CD47靶点疗法在某些癌种中展现了突出的疗效,比如基于NK细胞工程化改造的CAR-NK也受到广泛热捧。但我们还是倾向于认为,这些疗法在未来的抗癌版图里更多会是补充而非核心的角色,我们相信“T细胞”及相关疗法会稳居整个IO疗法里的最关键的枢纽地位。

有这样的判断是基于两点:1.逻辑——NK细胞和巨噬细胞一样,属于先天免疫系统的一份子,既然是“以不变应万变”的先天免疫,它就不太可能存在太过精密和精准的内部调控,也因此很难对癌症细胞有太强的杀伤潜力(不能精准靶向精密调控的强大杀伤性是巨大风险);相比之下,T细胞作为适应性免疫系统的核心成分,可以通过TCR精准识别目标靶点,同时有着相当精密和复杂的调控体系,逻辑上说,“特种部队”比“普通警察”更有可能配备更强大的杀伤能力;2.数据——在已经有一定临床数据的不同IO疗法之中,最具颠覆性疗效冲击的当属“PD1单抗”和“CART细胞”,一个是抑制“刹车机制”恢复T细胞的杀伤能力,一个本身就是工程化改造的T细胞,两个最具临床突破性的IO疗法的背后都是T细胞,这不会仅是巧合;而CD47单抗和CAR-NK等疗法暂时还看不到更为强大的疗效潜力。

假设“T细胞”在未来的抗癌版图中会起到最为核心的枢纽角色,成为未来的“抗癌之王”,那可以有哪些思路更大化T细胞的抗癌潜力?

发挥T细胞潜力的一个思路,是从T细胞精密的调控网络(免疫检查点)入手。可以把抗体做成PD1、CTLA4、或LAG3等靶点的抑制剂,来抑制它们对T细胞杀伤效应的抑制能力,这是“负负得正”,相当于激活T细胞的杀伤活力。或者可以把抗体做成OX40、4-1BB、或者GITR等的激动剂来强化它们对T细胞杀伤效应的上调能力,这是“正正得正”,也会激活T细胞的杀伤活力。前者是帮T细胞松开刹车,后者是帮T细胞轰油门。

对于PD1、CTLA4、LAG3等靶点,临床数据已经证明了它们的可行性,只是PD1抑制剂的效果会更好些,但CTLA4单抗和LAG3单抗,可以与PD1单抗联用,实现效果上的增强。相比之下,我们对OX40、4-1BB、GITR等靶点的临床前景会更谨慎些——活性下调的风险是相对可控的,因为最多也就调到0,而且下次还可以反弹;活性上调存在更多的风险,因为不确定上调到哪里是个头,调多了副作用很大,而且有细胞耗竭的风险,这对药物开发来说是个很大的麻烦。

前面几年,PD1/PDL1单抗领域的异常火爆,激发了市场对对“IO疗法2.0”的畅想。很多企业选择了开发其它IO靶点,我们对这些新探索靶点的前景同样会保持相对谨慎:我们相信生物进化会尽可能地走向巧妙与精简,而PD1/PDL1靶点的临床数据已经如此强劲,看上去不是太有必要存在其它更为强劲的同类靶点,或者说如果存在更为强劲的同类靶点,似乎就没必要把PD1/PDL1的功能进化得这么重要。相比之下,我们觉得基于已有PD1/PDL1靶点进行工程化改造,更可能代表“IO疗法2.0”的发展方向,比如基于PD1/PDL1的双抗,比如对PD1/PDL1单抗进行FC改造等等。双抗设计可以通过彼此富集或者物理空间上的绑定来实现“1+1>2”的额外获益,而FC改造有可能会在半衰期、安全性、有效性等方面带来新的提升。这些都有可能在现有PD1/PDL1单抗基础上实现真正的提升。除了“IO疗法2.0”的升级努力之外,基于1.0产品的联用延伸也有很大的探索空间,比如和IL2联用,比如和各种靶向药联用,比如IO之间联用,比如和溶瘤病毒联用等等;但这些是应用场景的延伸,不涉及技术上的创新,很容易被模仿和替代;相比之下,基于PD1/PDL1的双抗疗法和Fc改造等技术会更值得期待。

抗体研发,在底层上涉及的杂交瘤技术、噬菌体展示、人源化改造之类的底层技术都已诞生几十年,算得上充分扩散,而市场又有大量的改良和拓展空间。改良和拓展,更接近于创新工程,正好可以回避中国生物基础科学研究薄弱的劣势,同时发挥中国生物技术工程化能力很强的优势。中国的创药新势力,在PD1单抗这一“IO疗法1.0”主赛道上,展现强大的竞争力,百济、信达、恒瑞、康方、君实的PD1单抗在一些主流癌种上的疗效数据不输O药K药,甚至个别产品在某些癌种上的数据有显著的领先,并且已经得到了欧美主流药企的认可。我们有理由相信,在未来的“IO疗法2.0”竞争中,本土创药新势力有一定机会进一步扩大自己的国际竞争力。

发挥T细胞潜力的另一个思路,是把T细胞直接拿来当药使,成为一款可以自我复制的“活的药物”。T细胞疗法已经衍生出了很多种相关的技术路线,有些是基于天然细胞,比如TIL疗法;更多是来自基因修饰的工程化改造的T细胞,CART是当仁不让的旗手:在T细胞在细胞膜上绑了个带信号发射装置的抗体,抗体捕获和识别靶抗原后将信号传回胞内激活T细胞的杀伤能力。CART在血液瘤上已经证实了长期临床获益的巨大跳升,但离大规模普及还有很多问题,比如治疗实体瘤的有效率和持久性都有待提高,比如细胞因子风暴和神经毒性等副作用有待改进,比如自体细胞费时费力还相当昂贵。考虑到CART疗法的巨大潜力,有大量企业投入资源在探索相关的解决途径。中国企业在这块并不落后,比如实体瘤应用上,科济的CLDN18.2 CART治疗胃癌,斯丹赛的GUCY2C CART治疗肠癌,原启的GPC3 CART治疗肝癌都展现了不错的初步疗效,在一定程度上引领了CART在实体瘤上的探索。通用CART目前为止,在疗效上的牺牲还是太大,无法成为主流也谈不上对自体CART的替代,但这些更多是技术层面上的问题,随着技术的突破,更代表工业精神的通用CART很可能还是会成为未来的主流方向。

CART上的CAR分子是用一个非常简单的抗体+共刺激域来模拟正常T细胞上TCR的工作机理,这会带来一些明显的牺牲,比如不能识别MHC呈递的胞内蛋白分子肽段限制了靶点的可用性,比如缺乏多亚基调控容易引起细胞因子风暴(CRS)等副作用。就这两点来说,TCR-T会更接近天然T细胞,可以识别胞内蛋白的片段,同时CRS等副作用有很大改善。但TCR-T也有自己的问题,比如对MHC/HLA的依赖,可能会导致识别结合了相似多肽的同亚型MHC复合物带来更大比例的脱靶风险,比如MHC被癌症细胞下调表达后导致无法识别等。为此,一些企业试图吸纳CART与TCRT的优势,通过设计改造开辟了全新的技术方向:Immunocore公司的ImmTAC技术已经在改写转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗现状,Triumvira的TAC-T技术也已经开始推进到临床阶段。这些技术尝试不一定能超越和替代CART和TCRT,但仍然是有意义的探索。

除了上述两大思路之外,发挥T细胞潜力还有很多其它的思路方向,包括细胞因子疗法、溶瘤病毒、癌症疫苗等。

细胞因子抗癌疗法,主要用的是IL2, IL15等因子,而且主要是在联用场景下增强PD1抗体、CART细胞等其它IO疗法的临床效果。以Nektar公司的PEG改造的IL2药物BEMPEG与BMS的O药联用,一线治疗黑色素瘤,实现了34.2%的CR、52.6%的ORR、73.7%的DCR,80%患者持续缓解超12月,中位无进展生存期mPFS达到30.9月(CM-067研究中O药单药的mPFS仅为6.9个月)。O药单药治疗患者的3年有52%的生存率,而在O药基础上联用BEMPEG的3年存活率可以提高到71%,这是非常显著的临床价值。在其它一些研究中,IL2药物同样也被证明可以大幅提高CART治疗的效果。

溶瘤病毒是很早就已经开始探索的技术方向,已有部分数据证明了溶瘤病毒增强抗癌免疫能力的可行性,不过也有不少试验显示溶瘤病毒抗癌的疗效并不突出,暂时还没系统性看到明确而强大的发展前景。

癌症疫苗,尤其是基于mRNA技术来表达新生抗原的癌症疫苗疗法,过去2年受到高度关注。新生抗原的机理听起来诱人,但目前为止的公开可及的临床数据并不太好,比如BioNTech和罗氏合作开发的BNT122在去年公布的与atezolizumab联用治疗实体瘤的I期试验中,可分析外周血患者中有77%出现药物诱导的新生抗原特异性T细胞反应,但整体ORR仅有8%。如何将癌症疫苗的免疫反应转化成临床获益,仍然需要进一步的探索。

 

V. 小结

   抗癌领域,是当下生物医药研发的核心主线,过去20年受益两次重要的技术突破。一次是20年前开始的基于“癌症驱动基因”概念而开发的替尼类小分子靶向药,是真正对症下药,但有明显的先天局限;另一次是10年前开始的基于“肿瘤免疫疗法”概念而开发的抗体和细胞疗法,包括PD1单抗和CART等热门赛道。

   肿瘤免疫疗法,有着突出的广谱性和持久性,已经在改写很多癌种的治疗格局,并且仍在快速迭代发展,未来有希望在更大范围内改写肿瘤的治疗格局,让更多癌症患者进入慢病化状态,同时抬高其它技术路线抗癌药的研发门槛。

   在肿瘤免疫疗法内部,我们相信“T细胞”是明确的枢纽核心,对基于NK细胞、巨噬细胞的抗体和细胞疗法的临床空间相对谨慎;对T细胞上调通路的激活剂的临床可行性也保持谨慎。但对工程化改造(双抗-FC改造等)的PD1/PDL1抗体保持乐观,对CART疗法在安全性上的改善、实体瘤上的突破也保持乐观;我们看好通用CART在足够长期的行业地位,但不认为可预见的未来有取代自体CART的潜力。

    肿瘤免疫领域的抗体和细胞技术,都属于核心底层技术已经充分成熟扩散,但行业仍然存在巨大的应用场景拓展和技术改良提升的空间,正好回避了国内生物科学基础积淀不够,同时迎合了国内在创新工程和临床试错上的巨大优势。已经有一批本土创药新势力,借助肿瘤免疫疗法而兴起,未来在这些领域,相信中国企业仍然有更为广阔的国际发展空间。

 $青侨阳光(P000385)$   $上海斯诺波青侨致远(P000822)$  

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精彩评论

青侨阳光-林伟10-09 17:04

过去10年,癌症治疗里两个最重磅的突破,一个是抑制对T细胞的功能下调(PD1单抗),一个直接就是T细胞本身(CART细胞)…… 两大抗癌突破,为何都绕着T细胞在转圈圈?T细胞相关探索,还有可能怎么变革癌症的治疗格局?这是个很有意思的话题~

就买基10-09 21:16

这个比去火星有意义

青侨阳光-林伟10-10 22:02

谢探讨~ 我们的不一定对,仅参考。
对于PROTAC,应该也没那么容易成药:
像mRNA、siRNA、或者gene repacement和CRISPR,是二维序列层面的靶向,可能一个通了,其它照着复制就成…… 但PROTAC毕竟还是靶向三维构象,还是得去筛结构筛分子,靶蛋白结合域和E3连接酶两头都要筛。
细胞内2万基因和几十万蛋白,这里的构象太容易“撞脸”,每个蛋白也不是随便找个结合面就能靶向,不然太容易脱靶,还是得筛每个蛋白“独特”的结构区,这个就算不局限在活性口袋,也不是随随便便就找到的。另外,linker和E3连接酶啥的,不同细胞和组织可能需求也不同,可能也得筛,加上PROTAC需要同时加入多个功能,分子量肯定小不了,同时符合特异性、亲和力、可溶性、生物利用度等,估计也不好弄。
不然为什么PROTAC火爆了这么久,看到明确前景的更多还是AR这样已经证明drugable target?既然PROTAC那么容易,为什么这么久了也没真正看到几个undrugable 靶点上的颠覆性数据突破?
个人理解,PROTAC还是受到三维构象的约束,每个靶点还都得经历复杂的筛选,这会带来理论与现实的差异,也不是随随便便都找得到理想降解剂的。

金牛在肩10-10 09:11

林总这篇长篇干货总结性的文章真是非常不错,有很多值得学习和研究的知识点。

但对于 小分子抗癌靶向药 这一章节的部分观点,我也有一些不同的看法。
比如说 “再次,不是每个靶点都可以找得到好的药物分子,即使引入别构抑制剂和蛋白降解剂,仍然会有一些靶点无法找到理想的药物;”
这个说法有些奇怪,据某些蛋白降解公司的介绍,目前基本不存在 undruggable 的靶点了。当然不是所有的蛋白都适合抑制或者降解,但反过来,似乎所有需要被降解的蛋白基本都能用蛋白降解剂来实现。

“此外,越是精准靶向对特定构效关系的要求越苛刻,而蛋白激酶在进化选择压力下又很容易突变,因此“耐药突变”对于替尼类激酶抑制剂而言始终是个高悬的风险”
同样,有了蛋白降解剂后,其往往可以和激酶抑制剂联合使用,靶向目标蛋白上不同的位置,这样一来癌细胞需要同时产生若干突变才能产生耐药性,难度极大的上升了。
另外,由于蛋白降解剂不需要和靶向蛋白有很强力的结合,因此相对比需要完美强力结合的激酶抑制剂来说,癌细胞应该更难产生对蛋白降解剂的耐药性。
当然,以上这些问题还有待临床验证。

张小丰10-10 10:56

感觉“基本不存在 undruggable ”太遥远和太乐观了。。我倒是觉得protac目前最吸引人的还是存在低垂的果实,也就是已经证明的靶点用protac再做一次。。可以尝试耐药人群或者和激酶抑制剂联合使用。这种没有靶点本身的风险,只要能高效降价大概就有用。

全部评论

ydlmbxbgz11-06 20:25

很清楚

韭菜4年11-02 22:24

<<价格也非常规
非常贵

hardman7210-26 19:52

你说的解决同种异体排异现象新方法安全性还没得到有效验证

hardman7210-26 19:46

肿瘤免疫疗法和其他肿瘤治疗方法的比较对投资相关企业很有指导意义,特意晚一点再重新看看这篇文章,PROTAC的确成药性有比较大问题 主要是分子大了后很多体外活性很好的化合物体内药代这一关没过,而且目前除了广泛筛选外没特别好的方法来提高这个

Rosinante10-21 16:33

您有关注过TCR-T、STAR-T和纳米药物抗肿瘤疗法么