之前的路演中有提到，生物医药前沿这边，我们看好的方向可以概况为“入胞时代”：以前的多肽和单抗等蛋白药都只能针对胞外的受体靶点，这是极大的局限；随着生物科技的进步，我们可以而且应该会进入到一个以“入胞”为核心特征的新的断代中；这里包括siRNA、mRNA、ASO等RNA药物，包括Replacement的基因导入治疗和Edit的基因编辑治疗，也包括基于腺相关病毒或Sleeping Beauty转座子或Editor技术操作的细胞疗法（CART只是其中的第一个爆款）。等后面空些的时候，我们也会再择机就“入胞时代”的几大技术路线做些专题分析。
关注生物科技的朋友都看到了黑石与Alnylam达成20亿美元战略融资的新闻：由Blackstone Life Sciences牵头10亿美元的承诺付款，收购Alnylam授权给MDCO.O（2019年被诺华收购）的INCLISIRAN的50%特许权使用费和商业里程金，同时1.5亿美元支持Alnylam开发心脏代谢项目VUTRISIRAN和ALN-AGT；由GSO牵头7.5亿美元的抵押贷款；同时1亿美元购买Alnylam的普通股。
inclisiran的50%特许权使用费和商业里程金，10亿美元卖少了（我们自己算或值15-20亿美元），但毕竟让Alnylam在实现完全的自我造血前就获得了充足的资金保障，也未必坏事。
Alnylam是值得注意的。一方面是RNAi赛道可能正处于“大级别供给突破”的初期，而且RNA药物的特性暗示了平台化倾向（更容易出大公司）；另一方面是ALNYLAM在第三代RNAi直接靶向递送技术上足够深厚的技术积淀，而且多个产品正在成批“涌”向临床。
ALNYLAM在2018、2019年分别有一款新药获批上市，2020、2021年仍然有望每年实现两款新药的获批：
a、治疗hATTR的Patisiran在2018年8月FDA获批（该适应症的首个疗法-已经获得突破性疗法认定）；b、治疗AHP的Givosiran在2019年12月获批（该适应症的首个疗法-已经获得突破性疗法认定）；c、治疗高胆固醇血症的Inclisiran在2019年12月由诺华报产（维持期半年一针即可高效安全地控制高胆固醇血症）；d、治疗PH1的Lumasiran在2020年4月正式报产（该适应症的首个疗法-已经获得突破性疗法认定）。另外，治疗血友病的授权赛诺菲开发的Fitusiran、及Patisiran升级版的Vutrisiran也都已进入临床后期，有希望2021年获批。
一般BIOTECH公司是几年一个产品，为什么ALNYLAM可以一年一款甚至1一年两款产品？这是个非常有意思的话题，我们的理解，有两个关键点：“RNA药物的平台化倾向”，及“大级别供给突破初期的极高成功率”。
RNA药物的平台化倾向；——不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结合靶点蛋白的分子都基于三维空间的“拟合”，这就会高度非标的筛选问题；但RNA药物和靶序列的结合，是基本不涉及三维结构的低维序列匹配；原则上，给定任何一条靶序列，都可以立即给出对应的“成药序列”。这种极强的可复制性，可以解释为什么很多单药初创药企都是3-5个在研项目，但不管IONIS还是ALNYLAM都是一长串的PIPELINE。相比单抗药物，RNA药物领域可能会更倾向于出现“格局更集中”的平台化公司。在竞争范式上，拥有真正体系技术组合的企业更值得关注。
大级别供给突破初期的极高成功率；——“供给突破”，意味着新技术相比传统技术已经验证了“颠覆性的降维优势”；“大级别”，意味着可以做的事情很多；而“初期”，意味着少数几家企业可以尽情跑马圈地，而不必斤斤计较于彼此攻伐。大级别供给突破初期，往往是更容易成功，而非更难成功。下图是ALNYLAM展示的一组数据：生物医药行业新药研发平均成功率5.5%，基于生物标记物的靶向药物平均成功率10%，但ALNYLAM新药研发的成功率则高达58.4%！“大级别供给突破”的优势，可见一斑。
当然“供给突破”是行业性的逻辑，对其它RNAi企业也同样适用。而RNA药物二维属性带来的平台化倾向，又意味着“平台技术”竞争力的重要性。
新药研发本质是“创意型”行业，基于biology的设计肯定是关键。
比如乙肝病毒治疗上，Alnylam和Arbutus和瑞博生物都选了X基因，但Dicerna选了S基因，而Arrowhead同时靶向X基因和S基因，这里的效果肯定是不同的。选X基因虽然在保守性等参数有明显优势，但integrated HBV DNA会是个挑战。再比如PH适应症上，Alnylam选择靶向GO，而Dicerna选择靶向LDH，靶向LDH不仅可以治疗PH1还能治疗PH2和PH3，治疗范围更广，但也会带来旁路生成草酸的问题，使得在“未满足需求”最强烈的PH1单一适应症上Dicerna的Nedosiran大概率不如Alnylam的Lumasiran。
相比单抗药而言，RNAi药企可能需要我们更加注意其技术平台的竞争力。一方面是单抗技术扩散相对充分，大家相差不大，而RNAi技术远未充分扩散，大家之间技术差异还会比较大；另一方面就是上面提到的RNA药物是二维序列，更倾向于平台化，会进一步放大技术平台竞争力的重要性。
前三大家在AAT适应症上都有布局，给了非常难得的横向比较机会：参考已公开数据，ALNYLAM的ALN-AAT02、ARROWHEAD的ARO-AAT在人体POC验证临床（1期临床）中表现出的血清AAT降幅和持续性大体相当(或ALNYLAM微占优)，Arrowhead的ARO-AAT与Dicerna的DCR-A1AT在非人灵长类动物中表现出的血清AAT降幅和持续性大体相当(或Arrowhead微占优)。暗示了，Alnylam、Arrowhead、Dicerna在siRNA修饰、递送等方面在临床层面上大体相当。
但这并不等于siRNA的修饰、递送等是容易的。已经有产品进临床的RNAi药企有5家，5家都有自己的靶向HBV的siRNA产品。如果我们把siRNA按递送技术分的话，这5家包括国内的瑞博生物都已经换成了基于GalNAc为主的第三代直接靶向递送技术，三代相比二代脂质体递送的优势已经是共识，但不等于5家的效果都是可比的。
Arbutus在2020.3.26日公布靶向乙肝病毒X基因的AB-729的1a/1b期数据（总共15受试）：180mg组12周时的HBsAg平均降幅-0.98 Log；在360mg队列的5名受试者中有2名出现了无症状的可逆的3级ALT升高；在180mg队列的4名受试者中，有1例短暂性的1级ALT/AST升高、1例1级的ALT升高。与阿里拉姆和箭头基本没有肝功异常相比，ARBUTUS这么高的肝功异常（HBsAg的降幅也不高），平心而论是非常糟糕的结果，因为对于乙肝这样的已经有基础治疗药物的慢病，对于安全性要求非常高，这样的临床数据在美国继续推下去意义不大，这也是为何临床数据公布后本就市值不大的Arbutus再次大跌的原因。
AB-729的失利，暗示了做好siRNA的修饰和递送并不容易，但在提示siRNA技术风险的同时，其实也反衬着行业的技术壁垒和前三企业可能存在的竞争优势。
$阿里拉姆制药(ALNY)$ $Arrowhead制药(ARWR)$ $Dicerna制药(DRNA)$
注：文中涉及的个股仅供逻辑展示，不构成持仓暗示或投资建议。
