CD47靶点的研发真是命途多舛。上周以来，因为$吉利德科学(GILD)$ 终止了Magrolimab与阿扎胞苷（AZA）联合治疗高危MDS（骨髓增生异常综合征）患者，国内对CD47的探讨相当火热。
主流的声音大致是：Magrolimab的疗效不如预期，CD47靶点危矣。
但我认为这个观点可能不符合实际。我更倾向于，吉利德的失败是Magrolimab的问题，而非CD47靶点的终结。
一、过于悲观的解读
由Magrolimab失利，联想到CD47靶点不行，乍一听也算合情合理，但实际上这背后还有很多信息值得进一步拆解。
1）第一，是不是“疗效不行”有待商榷
这一点，公众号“BiotechForum”的解读，给我们带来了很好的参考。一项临床的终止，大致分为三个原因：安全性、有效性和必要性。
安全性和有效性比较好理解，必要性指的是药企对后续竞争的信心不足，为了保留时间和资金上的资源，而选择终止临床。
吉利德终止该临床试验，也存在必要性这一可能。因为，吉利德的口径是“due to futility”（由于徒劳），而非明确地说“由于无效”。
吉利德认为徒劳的原因，可能是Magrolimab天然的药物毒性与疗效比不平衡，在竞争方面可能比不上Bcl-2小分子抑制剂venetoclax。因为venetoclax在基线更差的患者群体中，拿出了优于Magrolimab的数据。
如果是这一个原因，那么很显然，市场对吉利德终止临床信息有明显的误解。
2）第二，即便Magrolimab没有疗效，也不意味着CD47靶点不行
为什么这么说？这是因为CD47靶点比较特殊，副作用和疗效需要取得很好的均衡。
而Magrolimab恰恰又是比较早期的抗体，在抗体改造上操作较少，仅在IgG4抗体上去除了Fc端ADCC效应，这个改造是不足以解决血液毒性问题的，数据显示患者出现三级四级贫血，甚至五级贫血。
最终，Magrolimab需要依靠费劲的“预激给药”方案来减少毒性问题。从过往的临床数据来看，虽然减轻了部分贫血问题，但血液毒性依然让人揪心：包括30%以上的患者出现严重肺炎、中性粒细胞减少等副作用，对患者的生存带来了较大的挑战。
从这些信息来看，即使Magrolimab三期临床没有疗效，也存在两种可能：
其一，有效性和安全性平衡点不理想，magrolimab在三期临床试验表现的毒性还是非常大的，去年就因为严重副作用带来的获益“明显不平衡”在一段时间内被FDA叫停试验，但该剂量最终没能带来生存期的延长；
其二，还是因为毒性太强，虽然患者的缓解情况还不错，但是总生存期反而缩短了。也就是说，Magrolimab遇到了PI3K抑制剂存在的问题。
不管是上述哪个原因，都是因为Magrolimab本身的问题，而不是CD47靶点本身的问题。
考虑到全球进度领先的CD47单抗，在临床中都展现了不错的疗效，所以我认为CD47大概率能够成药，而Magrolimab的遇阻反而给了国内药企超车的机会。
二、CD47下一个节点看中国Biotech
为什么Magrolimab不行，而国内药企的CD47分子却还值得期待呢？
这一点，大家都已经讨论的比较多，因为不同药企基于自身技术特点，都对CD47分子进行了大改，从单抗到双抗一应俱全。不同的设计，会有不同的结果，我相信假以时日，会有上岸选手出现的。
当然，CD47靶点未来的方向往哪里走，还需要等待更多临床数据的披露。接下来，CD47靶点很重要的一个节点，应该是天境生物的CD47来佐利单抗在MDS领域的研究。
来佐利单抗是全球进度仅次于Magrolimab的CD47药物。根据公开信息显示，来佐利单抗针对MDS适应症的中国3期注册临床试验，在今年4月份就已经完成首例患者给药。
从分子设计层面来看，来佐利单抗最大的特点，是与肿瘤表面的CD47亲和力很高，但与红细胞亲和力很低。
之所以能有这样的特异性，是因为糖基化程度不一样，肿瘤细胞与红细胞结合CD47蛋白的位点不尽相同，而来佐利单抗只靶向CD47抗原的部分特别位点。
这一设计，也让来佐利单抗有避免重蹈覆辙的能力。
从药代动力学数据来看，来佐利单抗的分子设计应该是成功的，避免了传统CD47分子的抗原沉没效应（Antigen Sink Effect）。
CD47在红细胞上的高表达，意味着药物进入人体以后就会首先与正常的血细胞结合，剩余能够进入到肿瘤组织中的药物浓度就很少，这也就是所谓的抗原沉没效应。要解决这个问题，可能需要大剂量或频繁给药，才能实现对CD47的有效治疗性阻断。但这种情形，往往导致不可耐受的血液毒性事件发生，虽然疗效很好，但患者不可耐受，因此就导致临床开发失败。
来佐利单抗在食蟹猴体内的研究数据显示，10mg / kg对红细胞的影响微乎其微。这论证了其分子高特异性的特点。
从临床数据来看，来佐利单抗解决了毒性问题，不需要预激给药，且具备高疗效的特点。去年天境在ESMO大会上公布了来佐利单抗2期MDS临床数据，在基线患者情况比较差的情况下（74%的患者贫血≥3级，51%的患者血小板减少≥3级；45%的患者中性粒细胞减少≥3），耐受性依然非常好，剂量上到30mg/kg的情况下，副作用与以往AZA单药治疗相当。
并且，临床上也取得了突出的治疗效果。在治疗6个月的时候，患者的客观缓解率达到86.7%，效果更好的完全缓解率指标更是增加至40.0%。
根据过往的临床数据，来佐利单抗的确是存在给CD47靶点带来信心的可能。当然了，后续究竟结果如何，还有待最终数据的公布。
除了$天境生物(IMAB)$ ，国内其它进度领先的玩家还有$康方生物(09926)$ ，它也是CD47靶点的希望之星。
康方生物的AK117设计思路与天境大抵类似，通过红细胞凝集试验筛选出不引起红细胞凝集的CD47抗体。AK117也具备安全性比较高的特点。根据康方公司的表述，AK117也即将进入大三期临床阶段，临床进展也可以期待一下。
总体来说，Magrolimab停止MDS临床的风波，虽然让市场对CD47的信心受到一定影响，但我认为这只是CD47靶点成药征途上的一点小波澜。
国内药企的探索从未止步，CD47靶点的竞争也从未结束。希望越来越多的药企，能够通过持之以恒的努力，为越来越多的患者带来更为有效的治疗手段。