目前主流新冠疫苗的技术路线

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主流的新冠疫苗研究一共有以下几种方向:

一为灭活疫苗,走这个技术方向的研究机构包括科兴生物[已获批]国药集团的中国生物[已获批]、北生所武汉所等

所谓灭活疫苗,就是首先对病毒或者细菌进行培养,然后用物理方式(加热)或者化学方式(加入福尔马林)将其灭活,在灭活之后,原本的细菌或病毒已不具备毒性,但是却可以引起人体的免疫反应。从机理上来看,灭活疫苗最大的特点就是安全性高,因为其本质上是“死病毒”,这对于免疫缺陷患者十分友好,同时也因为其不具备病毒毒性也变得容易保存。不过其缺点就在于,灭活疫苗只能诱发体液免疫而不能诱发细胞免疫,这导致其产生的抗体滴度会随着时间的推移而下降,所以灭活疫苗一般需要定期加强接种。市面上的主要灭活疫苗包括乙肝疫苗和狂犬病疫苗等。

优点:灭活疫苗的优点是制备方法简单快速,安全性比较高,它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见,我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

缺点:但灭活疫苗也有缺点,如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等,而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应(ADE),使病毒感染加重,这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

注:根据我国疫苗产品的审批要求,主要流程包括临床前研究、临床试验批准、临床I期、临床II期、临床III期、上市批准和生产设施认证/核查等主要环节。其中临床研究通常分为三期:Ⅰ期主要评价安全性;Ⅱ期主要评价疫苗安全性和免疫原性,同时探索免疫程序;Ⅲ期主要在更大人群范围内评价疫苗的安全性和有效性。

二为重组蛋白疫苗,走这条技术路线的包括智飞生物/中微所 、  诺瓦瓦克斯医药(NVAX) [5μg/剂,两剂10μg,带佐剂的疫苗接种方案]

2021年1月29日,诺瓦瓦克斯28日公布在英国进行的新冠疫苗临床试验最终阶段的暂定结果,有效率高达89.3%,其中对原新冠病毒疫苗有效率为95.6%;对英国变异新毒株有效率为85.6%。但在南非的小规模试验结果显示,对南非变异毒株有效性较低,不足50%【对南非变异病毒非艾滋病病毒携带者有效率60.1%,整体为49.4%】。该公司为获得英国政府的批准,已启动阶段性申请程序。

Novavax研制的新冠疫苗已在美国开始第三期临床试验也于2020年12月底开始,本次与“曲速行动”协作开展的临床试验将在美国和墨西哥约115个地点招募约三万名被试。这115个地点中,一些在美国的试验点同时也是美国国家过敏症和传染病研究所支持的COVID-19预防网络覆盖的地点。预计诺瓦瓦克斯将于2021一季度或二季度将公布在美国和墨西哥的三期临床数据。

重组蛋白疫苗,技术名称中的蛋白,若以新冠病毒为例,就是S蛋白。在新冠病毒结构中,主要包含四种主要的结构蛋白:刺突蛋白(S蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、膜蛋白(M蛋白)和包膜蛋白(E蛋白),其中S蛋白是病毒中很关键的组成部分。重组蛋白疫苗是将病毒的S蛋白基因整合重组到酵母菌、大肠杆菌等微生物里,然后再大量培养,从而表达出病毒的S蛋白,再收获、提纯S蛋白,最后做成疫苗。注射重组蛋白疫苗,其实就是注入了S蛋白,S蛋白可以刺激人体产生抗体。市面上常见的重组蛋白疫苗包括重组酵母乙肝疫苗等。相当于不生产完整病毒,而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”,将其交给人体的免疫系统认识。

优点:重组亚单位疫苗的优点是:安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例,比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

缺点:重组亚单位疫苗的缺点是需要找到一个好的表达系统,这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响,因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。

三为腺病毒载体疫苗,主要的机构包括 $康希诺-U(SH688185)$ &军事医学研究院[ 三期临床试验结果出炉,单针接种总体保护效力74.8%,并已于2021年2月9日(当地时间)获得墨西哥联邦卫生风险防护委员会的紧急使用授权,用于18岁及以上成人。]牛津大学/阿斯利康(Astrazeneca, AZN) [已获批]、强生[已向FDA申请批准]  等

腺病毒载体疫苗,该技术是将S蛋白装到改造过后无毒的腺病毒中,然后将装有S蛋白的无毒腺病毒注入到人体之中,S蛋白到人体中之后刺激人体产生免疫。简单的理解,腺病毒就是一辆车,它载着新冠病毒的S蛋白到人体内,让人体产生对新冠病毒的免疫力。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”,无害的腺病毒戴上S蛋白的帽子,假装自己很凶,让人体产生免疫记忆。这条技术路线比较知名的是之前陈薇院士团队做出来的“重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体)”,该疫苗已经在2017年获得上市批准。而在新冠病毒疫苗研制方面,牛津大学/AZ已经登记临床III期试验(康泰生物8月7日公告其与AZ签署框架性条款),康希诺生物和军事科学院陈薇院士团队联合开发的Ad5-nCoV疫苗已经完成II期临床试验揭盲,临床试验数据表明其具有良好的安全性,及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平,目前已经获批在军队内部使用,也即将进入临床III期。

优点:腺病毒载体疫苗的优点是:安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗有成功先例:此前,由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的“重组埃博拉病毒病疫苗”也是用腺病毒作载体。

缺点:这种疫苗也有缺点,重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的“重组新冠疫苗”为例,该疫苗以5型腺病毒作载体,但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒,体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体,从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说,疫苗的安全性高,但有效性可能不足。

四为减毒流感病毒载体疫苗 [厦门大学、香港大学、北京万泰生物合作研发,目前似乎没有看到进展消息]

技术路线:减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体,携带新冠病毒的S蛋白,共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说,这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒,可以一石二鸟,既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时,其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔,所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。

优点:减毒流感病毒载体疫苗的优点是:一苗防两病,接种次数少,接种方式简单。

缺点:病毒减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗,我们平时常见的减毒活疫苗有:乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、口服轮状病毒减毒活疫苗等。但减毒活疫苗的缺点是:研发过程漫长。

需要注意的是,这条技术路线并不是直接将新冠病毒做减毒处理制成疫苗,因为那需要通过长时间的病毒培养传代减毒和筛选;而是把已经减毒的流感病毒疫苗作为载体,将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上,这样就可以节省大量的病毒培养传代减毒和筛选的时间

五为核酸疫苗,主要的研究机构包括ModernamRNA)【已获批, (50 µg/剂,两剂100µg) 】、BioNtech/辉瑞(mRNA)【已获批, 30μg/剂,两剂60μg】、Curevac(NASDAQ:CVAC) 【预计2021一季度,很可能是3月份公布三期临床试验数据,12 µg/剂(两剂24 µg) 康泰生物/艾棣维欣(DNA)、Inovio(DNA)、沃森生物/艾博生物(mRNA)等

核酸疫苗,也就是常说的“第三代疫苗”。一般的第一代疫苗产品,即上文提到的灭活疫苗,以及还有减活疫苗,其本质就是将病毒本身的毒性完全去除或者部分去除注射进人体内,使人体产生对病毒的免疫。而第二代则是利用技术提取出病毒的关键蛋白结构,如上文所提到的S蛋白,将蛋白直接或者利用载体(如腺病毒)注入人体内,利用蛋白结构刺激人体产生抗体。第三代疫苗产品则是直接利用对关键的蛋白结构进行基因编码,将编码好的蛋白核酸注入到人体内,利用人体本身的机能产生蛋白结构,从而产生抗体。以新冠病毒疫苗为例,核酸疫苗就是将新冠病毒中的S蛋白基因提取出来,通常是DNA或mRNA,再将S蛋白的DNA或者mRNA注入到人体内,利用人体本身的机制产生S蛋白,S蛋白再刺激产生抗体。这种疫苗的优点在于不需要合成蛋白质或者病毒,开发流程较快,且生产周期短,可以应对突发性传染性疾病。

优点:核酸疫苗的优点是:研制时不需要合成蛋白质或病毒,流程简单,安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术,目前全球还没有人用核酸疫苗上市。中国一些高校正开展这条路线的研究。

缺点:这种疫苗的技术太新了,尚未形成稳定可控的大规模生产供应链【目前辉瑞和莫德纳的供应似乎没有存在问题】,也可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。

mRNA或DNA技术属于较新的技术,估计未来在新的疫苗开发、疾病治疗方面将会是游戏改变者的角色,未来可能重写人类对付疾病的历史。

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全部讨论

2021-02-11 13:30

谢谢小二:2021年继续高度看好疫苗股,尤其是mRNA三巨头!【其中关注度极低的mRNA巨头$Curevac(CVAC)$ (“科威瓦克”)之前因为新冠疫苗开发进度和潜在极佳的效果而差点被美国政府收购,马斯克也在推特上多次阐述与这家公司合作的mRNA打印机项目。】$Moderna(MRNA)$ 与26,000球友关注,BioNTech(拜恩泰科)开始也很少人关注,现在也增长到了21,600人,而名字拗口不知如何发音的$Curevac(CVAC)$ (科威瓦克)却只有2,200人关注,关注度不到任何一家的1/10,三个其实都是mRNA领域的巨头。=>>【SAP创始人+葛兰素史克GSK+德国政府】加持的mRNA巨头Curevac(科威瓦克)

2021-02-07 18:57

谢谢分享

2021-08-04 22:31

$康希诺-U(SH688185)$ 和强生的新冠疫苗是一个技术路线,强生在美国市场份额很小,也就1%不到,沦落到鸡肋的地步,主要是被辉瑞/BNTX和MRNA的两个疫苗完全抢走了份额。MRNA和重组蛋白路线才是最先进的三代技术,腺病毒勉强算二代吧。$智飞生物(SZ300122)$ 和诺瓦瓦克斯都是重组蛋白路线,$诺瓦瓦克斯医药(NVAX)$ 目前还未公布对变异株Omicron的数据。

2021-11-28 17:07

南非流行病应对和创新中心主任TULIO DE OLIVEIRA11月25日在南非卫生部举行的一场新闻发布会上表示,与其他的VOC和VOI相比,B.1.1.529毒株的变异情况非常不同。在新冠病毒的刺突蛋白(spike protein,S蛋白)部分有超过30个变异点,全基因组则有大约50个变异位点。刺突蛋白负责识别并结合宿主细胞表面的受体,在病毒感染的第一步发挥重要作用。目前研发中的各个疫苗除了灭活疫苗外,其他技术路线的候选疫苗均以S蛋白作为主要靶点。
$康希诺-U(SH688185)$ $智飞生物(SZ300122)$ $复星医药(SH600196)$

2021-07-06 17:29

技术好文

2021-02-14 14:20

请问核酸新冠疫苗几针免疫

2021-02-13 23:52

2021-02-13 04:59

解释的很清楚。

2021-02-10 07:59

谢谢分享