9月7日，$阿里拉姆制药(ALNY)$ 与Roche共同宣布，合作开发的AGT siRNA药物Zilebesiran在二期临床中达到主要临床终点。
在这个代号为KARDIA-1的二期临床试验中（NCT04936035），共入组394例初治或稳定用药的轻中度高血压患者，随机分配到5个组：150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M、600mg Q6M、安慰剂。
在单次给药后3个月，300mg和600mg剂量组相对安慰剂组的24小时收缩压变化超过15mmHg（p<0.0001），且在6个月时的24小时收缩压变化、3个月和6各月时的办公室收缩压等也都在所有剂量组都达到显著性。
安全性依然良好，在所有Zilebesiran治疗组和安慰剂组中SAE发生率分别为3.6%和6.7%、且均与药物不相关，发生率5%以上的AE包括新冠、注射部位反应、高血钾、高血压、上呼吸道感染、关节痛和头痛等。
仅仅在不到2个月前，Alnylam刚刚在NEJM上发表一期临床文献，此次不仅神速地拿出二期初步结果，而且很明显在一期的探索基础上，迅速开展二期并完成了大量后续验证工作。
Zilebesiran在单次给药后6-24周内，各剂量组都体现出显著且持续的降压效果，800/400/200mg剂量组在24周时相较基线的收缩压降幅分别为22.5/9.3/12.5mmHg；同时对血浆AGT水平能降低90%以上。
在一期剂量从10mg到800mg爬坡的摸索过程中，Alnylam果断决定在二期选择了150/300/600mg三个剂量、以及每3月一次和每6月一次，在更大样本量上进行尝试。而一期中因伦理考虑，对于Zilebesiran各剂量组中高血压无法控制的患者，允许在第8周根据研究者意见添加降压药，导致降压效果的说服力打了折扣，且可能药效与剂量的部分倒挂也与此有关，这些在二期中都得到完善。
我们可以感受以下Alnylam在Zilebesiran这个管线上的速度：一期临床从2019年5月启动，到2021年11月在CT.gov上状态变为“不再招募”，直到2022年4月主要试验结束；二期临床2021年7月就已经启动，到2022年12月完成入组，2023年4月主要试验结束。也就是说，一期很多结果都还没完成分析的情况下，二期临床就已经启动、并在设计中针对一期发现作出相应的调整和应对，于是才造就了2个月内的捷报频传。
在此期间，Alnylam还与Roche达成协议，首付款3.1亿美元、总金额28亿美元，Alnylam承担研发支出的40%，在美国市场双方共同商业化并平分利润、在美国以外市场Alnylam降获得10-15%的销售分成。
目前除了单药的KARDIA-1试验，同时在进行的是联用“ACD”等降压方案的KARDIA-2试验、入组也已结束；后续临床三期将针对难治性高血压，以心血管事件为终点。
作为技术平台型企业，不仅需要有源源不断发现和评价新管线的能力，而且要能够高效降管线推向临床，方能不负“平台价值”。最后还是欣赏一下Alnylam，这个笔者的信仰股之一，在底层技术和良好执行力的支撑下，多个项目齐头并进的景象。
