最近GLP-1和减肥药的热度已经密集到拉不开空档期的地步，而就在Semaglutide与Tirzepatide双雄并立局面刚刚开始的时候，再一波后浪口服GLP-1R激动剂又直愣愣地袭来，让GLP-1药物的演化史似乎被开了快进一般。
我们对目前为止的口服GLP-1R激动剂药物、以及已上市获批最著名的两款皮下注射GLP-1RA，进行临床数据的纸面对比，先上直接观感：
有效性方面，在本次口服Semaglutide公布超大剂量的三期数据之前，口服GLP-1RA跟已上市的皮下注射剂型几乎完全不在一个水平线上。口服Semaglutide靠着大力出奇迹，一举将减重能力基本拉平；而后续开发者为了破局口服多肽的难题，直接进军小分子GLP-1RA，Eli Lilly的Orforglipron也在二期显示出不俗的实力，Pfizer的Danuglipron和Lotiglipron都观察期尚短、初步势头也不错。
安全性方面，口服Semaglutide明显存在劣势，仅在PIONEER系列试验中的较低剂量情况下，严重不良反应发生率和因不良反应而停药比例就显著高于两个皮下注射剂型，后续在超大剂量中很有可能出现更多不耐受的情况（我们身边已经有不少打过Semaglutide的朋友应该对胃肠道副作用深有体会）；小分子GLP-1RA目前的安全性数据还较少，将来是否能真正冲击皮下注射剂型的地位，核心不仅在于减重有效性方面，而且在长期的安全性和依从度上。
1. 口服Semaglutide
虽然Semaglutide的销售额连创新高，但眼见在减肥领域的气势上有要被后来者Tirzepatide压过一头的样子，果断要找回这个场子。
5月22日，Novo Nordisk公布了口服Semaglutide 50mg剂量用于治疗肥胖或超重的Phase 3a初步结果。
在这个代号为OASIS-1的临床试验中（NCT05035095），供入组了667例患者，基线平均体重为105.4kg（这基线体重怕不是比很多潜在受众的2倍还要多），按1:1分配到每日口服一次50mg Semaglutide和安慰剂组。
经过68周的治疗，两个组相对基线的减重比例分别为17.4% vs 1.8%，减重5%以上的比例分别为89.2% vs 24.5%。
众所周知，Semaglutide作为多肽一直受到1%甚至更低的生物利用度的困扰，靠着极具创造力的SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠）高促渗透剂，通过局部创造碱性环境来避免Semaglutide被酸性胃蛋白酶降解，并增强膜通透性来增进胃吸收，这才使口服多肽成为可能。这不由得让人想到鸠摩智用小无相功催动少林七十二绝技，饶是小智这样的武学奇才方能巧妙地将无人练得的绝世武功搞到“像不像三分样”的水平。
有了绝技傍身，自然要扬名立万，在PIONEER系列试验中口服Semaglutide左冲右突，除了证明能轻松击败安慰剂，面对西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽等各路传统高手就已然乏力，即使爬到14mg剂量减重幅度也只停留在4-5kg（4-5%），在自家皮下注射剂型以及隔壁凶神恶煞的Tirzepatide面前，实在不够看。
于是果断选择继续莽一波，搞了个PIONEER-PLUS（NCT04707469），仗着对安全性的自信，直接把剂量从14mg抬到25和50mg，在50mg剂量组把减重提高到了9.2kg（10%）的水平；而且我们可以发现，PIONEER-PLUS和OASIS-1试验应该说是同步推进的，前者2021年1月15日启动、后者2021年9月13日启动，也就是说高剂量的减肥临床在完全没看到T2D临床结果的情况下就全面铺开、并且直接跳过了25mg，既有艺高人胆大的志在必得、又体现出绝不容有失的毅然决然。让人惊奇的是，OASIS-1的减重效果比PIONEER-PLUS又提升了一个大台阶，不由得不感叹小无相功果然是逍遥派一脉绝学。
目前为止PIONEER PLUS和OASIS 1这两个高剂量口服Semaglutide的试验，都宣称安全性良好，主要不良反应是众所周知的胃肠道反应。然而我们不妨看前面的PIONEER系列试验中，在14mg以下的低剂量组中安全性隐忧就已经开始显现，不仅SAE比例普遍偏高，而且动辄有10%以上比例的患者因AE而停药（以PIONEER--3试验为例）。
最后，近期Novo Nordisk在口服Semaglutide相关的PR中都留下了耐人寻味的一句话：“公司计划在2023年提交上市申请，但50mg口服剂量的推出要视产品组合优先级排序和产能而定。”
2. Orforglipron
既然口服多肽的难度如此之大，就会有绕道而行、从根源上规避生物利用度限制的尝试，小分子非肽类GLP-1R激动剂就是现成的思路。然而GLP-1R的正构位点高度保守、难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式及激活机制较为复杂，筛选能替代天然多肽的小分子配体难度很大，好像是天龙寺的六脉神剑剑谱就这么放在那儿也没人练得会，需要内功极其深厚者才有可能，或许Eli Lilly这个糖尿病和减重领域的奇才就是段誉，但也或许这六脉神剑保不齐时灵时不灵。
Orforglipron是Eli Lilly于2018年以5,000万美元首付款从Chugai买来这个临床前资产的全球权利。临床前数据显示有不错的降糖效果，而且食蟹猴体内PK性质不错，半衰期3-5小时且口服生物利用度达到21-28%。
作为首个完成一期临床的小分子GLP-1R激动剂，Orforglipron验证了不错的PK性质，也展现了一定有效性。在12周时就减重4.71kg（安慰剂组增加0.48kg），并降低HbA1c幅度1.77pp（安慰剂组降低0.4pp），同时很重要的不受饮食限制（这与Semaglutide普遍受限不同）；半衰期24.6到35.3小时，支持每日一次给药应无问题，且谷峰比较低，有利于提高安全性。
在2022年底Eli Lilly在guidance call上披露了二期临床的简单数据，对于无糖尿病的肥胖患者Orforglipron能在36周时减重14-15%，对于伴发二型糖尿病的肥胖患者Orforglipron能在26周时减重9.6%、并降低HbA1c幅度为2.1pp。
到2023年4月，Eli Lilly启动了Orforglipron的三期临床，这个代号为ACHIEVE-4的临床试验（NCT05803421），计划入组2,620例心血管风险较高的二型糖尿病和肥胖患者，对比Orforglipron与甘精胰岛素，主要临床终点是MACE发生时间，次要临床终点包括52周时的HbA1c、空腹血糖、体重等变化。
到最近的2023年5月22日，Eli Lilly又启动了一项Orforglipron的三期临床，这个代号为ATTAIN-1的临床试验（NCT05869903），计划入组3,000例肥胖患者，对比三个剂量组的Orforglipron与安慰剂，主要临床终点是在72周时的体重变化，次要终点包括腰围、血压、血脂、血糖等变化。
从五年前买下临床前分子，Eli Lilly火速将Orforglipron推上了三期，无疑展现了在代谢疾病领域雄厚的“内力”，针对T2D和肥胖的这两个三期临床犹如“少冲剑”和“少泽剑”，到底灵不灵还得看打出来的效果。
3. Danuglipron和Lotiglipron
这两款都是由Pfizer开发的小分子GLP-1R激动剂，很明显可以看出是两代产品，前者的半衰期在4.3-5.7小时、所以只能每日两次，后者则将半衰期延长到了18-21小时、足以支撑每日一次。
Pfizer在2022年9月的EASD上公布了Danuglipron治疗二型糖尿病患者的临床2b期数据（NCT03985293），共入组411例患者，平均分配到每日两次2.5/10/40/80/120mg的Danuglipron剂量组和安慰剂组，在16周后最高剂量组体重降低-4.6kg且似乎没有到平台期、并降低HbA1c幅度为1.18pp；这个减重数据与皮下注射Semaglutide在16周时的效果是比较接近的。不过这高达30%以上的因AE而中断给药的数字也是有点瘆人。
同时也公布了Lotiglipron的临床1b期数据（NCT05158244），在最高每日一次180mg的Lotiglipron剂量组中，4-6周减重5.1kg（5.5%）。
GLP-1是近几年来少见的两名以上顶尖高手你追我赶的盛况（上一次应该还是PD-1上的“OK大战”），我等躬逢其时，有幸能一睹小无相功与六脉神剑这两门当世绝学谁能最终破局。
附件：GLP-1药物用于减肥主要临床试验结果
