在我所感知的biotech领域里，近几年很少有RNAi这样令人振奋的技术路径，近几季度很少有$阿里拉姆制药(ALNY)$ 这样令人期待的公司，近几月很少有APOLLO-B这样令人瞩目的关键临床了——他来了，他来了！网页链接
昨晚，Alnylam公布其RNAi药物Patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的三期临床APOLLO-B的初步积极数据，在主要临床终点[12个月时相对安慰剂的6分钟步行测试（6MWT）]达到统计学显著性，也在第一次要临床终点[12个月时相对安慰剂的生活质量改善（使用KCCQ评分）]达到统计学显著性，但在另一个次要临床终点（由全因死亡率、心血管事件次数、6MWT变化组成的综合评分）未能达到统计学显著性（p=0.0574），安全性很好、与安慰剂相比AE/SAE基本都无差。网页链接
这则新闻是如此波动心弦（除了ALNY绝对是我个人内心前三名的无脑信仰股以外），以至于这家200亿市值体量的公司，一战而收复自2021年最高点下滑至腰斩的所有失地。
ATTR-CM是TTR错误折叠沉积在心肌间质所致，最终进展为进行性心力衰竭，目前基本上没什么靠谱的治疗方案，既往的临床指南基本都只能强调早诊早治，用药方案局限于针对心衰的对症治疗，像临床上常用利尿剂减轻患者容量负荷，而其他的心衰常用药物ACEI/ARB之类都不能改善预后。
全球有20-30万野生型ATTR淀粉样变性患者和约5万遗传性患者，随TTR沉积在不同部位，涉及器官包括心脏、神经、消化道等，其中ATTR-CM患者超过25万，目前很多处在被漏诊或无药可治的状态，重症率和死亡率很高，属于很标准的临床未满足需求。
这就意味着，ATTR-CM至少能带来$1bn以上量级的增量商业化机会（目前Patisiran上市第三年靠hATTR-PN卖了快$500m），这就是我理解ALNY能开盘+50%的原因。
ATTR-CM这样广阔的空间，当然不可能一人独舞，事实上以TTR为靶点的主要竞争者就包括Alnylam自己的两代RNAi药物Patisiran（LNP递送）和Vutrisiran（GalNAc），两款TTR稳定剂Pfizer的Tafamidis和BridgeBio的Acoramidis，$伊奥尼斯制药(IONS)$ /AZ的ASO药物Eplontersen，以及$Intellia(NTLA)$ /Regeneron的基因编辑药物NTLA-2001。
除了Patisiran即将撞线以外，其他几个值得关注的管线如下：
1）Acoramidis
去年底，BridgeBio宣布Acoramidis用于治疗ATTR-CM的三期临床未能达到主要临床终点（6MWT变化），给市场对整个治疗路径的巨大信心滑坡，Alnylam当天暴跌15%。然而，Acoramidis表示“绝非在下不能打，安慰剂组有高达”，事实上用药组与基线相比6MWT基本是平的、甚至相比同为TTR稳定剂的Tafamidis都要好得多，但架不住安慰剂组那条线也神奇地走平了、比自然情况下以及Tafamidis试验中的安慰剂组都强到不知哪里去了。
这则消息一度形成了对APOLLO-B结果的主要担忧来源，BridgeBio各种亚组分析对比了一大通，也没找出这诡异安慰剂效应的原因。虽然KCCQ评分、NT-proNBP、血清TTR这些次要终点都有显著性，安全性也看得过去，但主要终点这么不清不楚地挂掉，让Acoramidis几乎很难再参与ATTR-CM的竞争。网页链接
2）Vutrisiran
作为Alnylam自家在TTR领域的迭代（从LNP到GalNAc），在用于hATTR-PN适应症获批的HELIOS-A三期临床中，也展示了部分心脏相关数据，包括10MWT步速和NT-proBNP变化等终点，与APOLLO试验中的安慰剂相比都有显著性，同时安全性也有肉眼可见的优势，更不必说皮下注射比静脉注射的依从度优势。
目前针对ATTR-CM的HELIOS-B三期临床已完成入组，以30个月全因死亡率和心血管事件的综合评分为主要终点，初步数据将在2024年初出炉，有望与Patisiran组成独步ATTR-CM的双煞。网页链接
3）Tafamidis
Tafamidis早在2011年就被欧盟批准，但直到2019年才获得FDA批准，去年销售额超过20亿美元，充分说明了TTR相关疾病的巨大商业价值。
然而Tafamidis的有效性也就比聊胜于无再略好一些，与安慰剂的曲线走势只能说有统计学意义上的差别而已，却无法做到停止或逆转疾病，安全性更是惨得有点莫名其妙（70%+的SAE）。一方面可以侧面印证这个疾病的临床需求之迫切，另一方面给Alnylam的双管线后来居上做了教育铺垫。网页链接
4）Eplontersen
这也是Ionis在TTR领域的迭代产品（一代Inotersen只做了hATTR-PN），然而动作实在有点跟不上Alnylam的步伐了，三期临床刚开、要等到2025年才能出数据，比Vutrisiran都晚一步，几乎很难有大的想象空间了。网页链接
5）NTLA-2001
作为较早一批进入临床阶段的基因编辑，当然是承载着下一代医药技术的希望之星，自然其价值范围就不仅限于这个适应症了。
目前逐步披露的针对ATTR-PN的一期爬坡数据不错，中高剂量组单次给药就能持续一年把血清TTR降低90%左右，不过毕竟还非常早期，ATTR-CM都还只刚入组完、数据还没披露，所以验证技术路径的意义大于管线本身。网页链接
再来审视一下，ATTR管线在Alnylam P5×25征程中的战略位置吧，Patisiran和Vutrisiran左右互搏，是不是让人能依稀想起Vertex制霸囊性纤维化领域的身影？
自2018年Patisiran作为Alnylam首个产品获批以来，RNAi技术用最经典的方式诠释着平台价值，即突破关键技术门槛（递送和修饰）后能迅速扩展管线，形成超越线性发展的效率。
最后，再来欣赏一遍这句锋芒尽露而气象万千的跋语。
