接下来你将读到的可能是目前市场上最好的创新药、生物药入门教材，没有之一。
上篇文章在号里，一天时间收获接近500的阅读，对于这个数据，我还是挺满意的。
我深知做医药研究的不易。
这个行业的学习难度，复杂程度，远远超过其他行业。
所以稍微硬核一些的，偏理论一些的内容，不能直接给出代码的内容，大家的接受程度低，阅读量低是情有可原的。
为了理解这些创新药、生物药的药理机制，设计、开发、临床试验、上市申请的全过程，我在B站自学了一段时间的免疫学，跟着姚韵靓教授学习，同时恶补了很多癌症、自体免疫病方面的知识。
做了一段时间的“医学生”，阅读了茫茫多的资料，体验了一把医学生的痛苦，目前仅能算是学了一点皮毛。
终于理解了为什么医学会有一个叫“临床8年”的专业，或者动不动就本硕博连读，因为这玩意儿真的复杂，真的难学，知识体系浩如烟海。
而且这个行业现在的发展仍然在快车道上，每年都有新的、热门的前沿靶点，新的技术不断涌现。
我发现，即使是这个行业里面最专业的人士，他们对于一些技术的把握也没有那么精准。有时候你搞不懂一个概念，找遍全网也找不到答案。
你还得懂点英文，因为英文的参考资料更丰富，更详尽，只能慢慢GOOGLE，慢慢找。
反正没什么太好的办法，如果你真的想投资生物药、创新药领域，你就学吧，一学一个不吱声。
由此可见，投资这个行业的难度极大，那些信誓旦旦的说某家公司的发展前景有多好，未来能取得多少多少营收，多少多少利润的，大部分都在吹牛逼。
这个行业的投资，单吊一只个股是非常不可取的，风险不是一般的大。
牢骚发完，继续分享MNC巨头诺华、百时美施贵宝、葛兰素史克的内容。
7、诺华Novartis
诺华，总部瑞士巴塞尔，美股上市（代码NVS），目前市值2000亿美金。
曾造成巨大社会影响的电影《我不是药神》里，那个著名的原研药格列宁，就是诺华的对吧，用于治疗一种慢粒白血病。
诺华目前销售额第一的药物，沙库巴曲-缬沙坦（药名诺欣妥、Entresto），销售额60亿。
这个药用于治疗心衰和高血压。
沙库巴曲-缬沙坦其实是一种混合药物，其中沙库巴曲可以抑制脑啡肽酶，起到舒张血管的作用，而缬沙坦可以阻断血管紧张素受体，作用是扩张血管和降血压。
这个药物并不复杂，国内已经有大量的待上市国产仿制药，2023年南京一心和药业的一心坦已经上市（成分同样是沙库巴曲-缬沙坦的共晶体），石药、正大天晴的仿制药正在路上。
诺华销售额第二的药物是司库奇尤单抗（药名可善挺，Cosentyx），2023年销售额49亿。
用于治疗自身免疫病，包括银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、类风湿关节炎、克罗恩病等。
又是自身免疫病。
我们在《从零开始学医药投资》的前三篇内容中已经反复讲过，其实这类病的发病率真的不低，而且患者普遍非常痛苦，本质就是人体免疫系统紊乱，误将自身组织当作了外来抗原进行攻击，属于是自相残杀。
生活中，我们很熟悉的过敏反应，本质也是免疫系统的问题，幸运的是过敏反应至少还能找到一个外来过敏原，主动远离过敏原就好了，但自身免疫病的患者非常麻烦，因为他们的过敏原在于他们自己的身体。
幸运的是，目前使用最新的生物药、创新药，针对自身免疫病的疗效已经远好于传统药物。
生物药治疗自身免疫病的三个主要方向（或者说三个主要靶点）：
一个是TNF-α的抑制剂。
TNF-α意为抗肿瘤坏死因子-α，这是一个相对陈旧的靶点。
代表药物有曾经的药王-阿达木单抗，稳坐全球药物销售额第一的宝座长达十年，直到2023年被帕博利珠单抗K药超越。
TNF-α这个因子本身有致炎作用，单抗药物结合TNF-α后，就可以阻断它导致的炎症反应，使人体正常组织免受侵蚀。
针对阿达木单抗的国产仿制药有：百奥泰的格乐立、海正的安健宁、信达生物苏立信、复宏汉霖的汉达远、正大天晴的泰博维等，这些药物先后于2019年到2022年在国内获批上市。
第二个方向是IL（白细胞介素，interleukin）系列的靶点。
白细胞介素（IL）简称白介素，顾名思义，主要是由白细胞产生的一种细胞因子，这种细胞因子游离在人体组织内部，起到细胞之间互相交流和协同的作用。
看下图：
白细胞分泌的那些小点点，就是细胞因子~白细胞介素IL，这些IL可以作用在自身，也可以作用在其他细胞。
IL的种类很多，功能各不相同，科学家根据IL发现的顺序，对不同种类的IL进行标号，已经从1标到了140开外，命名为IL-1、IL-2、IL-3、IL-4······
你可以理解为一个个信号弹，细胞互相接纳彼此发出的信号后，可以激活不同的作用，比如细胞的成熟、活化、增殖、免疫调节等。
注意，最后一个功能，免疫调节。
一个生活中非常常见的例子，特应性皮炎（民间称其为湿疹），这是一种复杂的免疫失调和过敏反应的综合症，得了特应性皮炎的人经常是瘙痒难耐，坐立不安。
还有一个困扰很多人的肺部疾病~哮喘，通常是由于肺部的免疫系统过度活跃引起的呼吸困难反应。
以及，过敏、过敏性鼻炎，这些常见病，都和免疫系统有关，它们的病因也都指向白细胞介素类型的通路，IL-4、IL-13、IL-31等通路。
而影响自身免疫病的白细胞介素通路则主要为IL-17、IL-23这两个。IL-17由辅助性T细胞17分泌（TH17细胞），是重要的促炎因子，而IL-23因子又能作用于TH17细胞，促使其分化增殖并分泌IL-17，IL-17在自身免疫病患者体内大量表达。
所以，我们可以想到，要想治疗自身免疫病，只需要使用IL-17和IL-23的单抗，对它们进行中和就好了。
利用这条通路，代表性的著名药物有，之前介绍过的：
强生的乌司奴单抗，IL-12和IL-23的双靶向单抗；
艾伯维的瑞莎珠单抗，靶向IL-23；
诺华的司库奇尤单抗，靶向IL-17；
强生的古塞奇尤单抗，靶向IL-23。
还有一个重磅药物，赛诺菲的度普利尤单抗（达必妥），靶向IL-4，治疗适应性皮炎和哮喘，2023年销售额高达115亿。
以上5个大单品都位列全球药品销售额前50，而且2023年都获得了不错的增长，可见白细胞介素相关靶点在自身免疫病治疗方面的重要作用。
这个方面的国产重要药物有，康方生物（港股9926）的依若奇单抗（代号AK101），IL-12和IL-23的双靶向药，可以看出这个药的作用机制与乌司奴单抗类似，用于治疗银屑病。
第三个方向是JAK抑制剂。
JAK抑制剂是一类小分子药物。
首先理解JAK激酶，这是一类酪氨酸激酶，共有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个亚型。免疫细胞上分布着JAK-STAT 这样的信号通路，可以直接作用于细胞的免疫调节。而JAK正是这些通路的核心。
我给大家找个JAK-STAT通路的图简单了解一下：
我们不需要掌握具体的机理，只需要知道，如果能抑制JAK，就能导致机体的免疫抑制，使人体血清里的促炎分子水平降低，自体免疫病的症状就缓解了。
在目前的药物销售排行榜上，2023年卖的最好的JAK抑制剂是因赛特公司与诺华联合研发的芦可替尼，排名第36位，销售额43亿。
然后是艾伯维的乌帕替尼，排名第41位，销售额40亿。
作为对比，芦可替尼是JAK1和JAK2的双重抑制剂，适应症：白癜风、骨髓纤维化，而乌帕替尼只能抑制JAK1，适应症更多一些，包括银屑病、类风湿关节炎、特异性皮炎、银屑病关节炎等。
JAK抑制剂方向现在也非常火，因为疗效真的很出众。
艾伯维将自家的乌帕替尼和上文提到的明星药物度普利尤单抗做了头对头试验，对特应性皮炎的改善程度比度普利尤单抗药高出10%，而且没有出现特别明显的不良反应。
这个领域，国内获批的7款JAK抑制剂都是进口药，还没有国产药。
目前最有希望破局的是泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、迪哲医药的戈利昔替尼，这三款药都进入了NDA阶段，可以期待一下。
小结：自体免疫病三大方向，TNF-α靶点相对落后，IL抑制剂和JAK抑制剂两个方向研发热情高涨，突破创新层出不穷。
8、百时美施贵宝BMS
Bristol-Myers Squibb，简称BMS，美国公司，于1989年由美国两大药厂百时美、施贵宝合并而成。美股代码BMY，当前市值约1000亿美元（2024）。
BMS的第一大药物，之前介绍过的，与辉瑞合作的百亿大单品阿哌沙班（药名艾乐妥、Eliquis），销售额122亿，用于抗凝血。
第二大药物，纳武利尤单抗（Opdivo，欧狄沃，也叫O药），销售额也有100亿，靶向PD-1，抗癌药，用于治疗黑色素瘤、鳞状非小细胞肺癌、头颈癌等。
第三大药物，用于治疗中度至重度COVID-19的阿巴西普（orencia）。新冠药物直接忽略就好了。
第四大药物，泊马度胺，和我们经常听说的沙利度胺和来那度胺类似，化学结构雷同，这些类似物可以抑制血管生成，本身有很强的致畸作用，但这些毒副作用，恰恰可以用来治疗多发性骨髓瘤，或者其他癌症的化疗过程。
9、赛诺菲Sanofi
总部法国巴黎，美股上市（代码SNY），目前市值约1100亿美金。
第一大药物度普利尤单抗（达必妥、Dupixent），前文提到过了，靶向IL-4，治疗适应性皮炎和哮喘，2023年销售额115亿。
第二大药物Fluzone流感疫苗。
疫苗赛道现在非常的卷，技术门槛不高，疫苗价格持续下跌，没有护城河，建议遇到疫苗企业一律回避。
第三大药物polio vaccines，脊髓灰质炎疫苗，同上，直接忽略。
10、总结
前十大药企到此就全部梳理完毕，我们简单做个总结。
药企巨头，MNC，还有big pharmar们，一定要有自己在生物药、创新药领域的重磅单品，具有专利壁垒的，面向免疫系统疾病、癌症、糖尿病/减肥、凝血这样的疑难杂症。
靠新冠药物、疫苗、抗生素这些低门槛的，所有药企都可以批量复制生产的药物是不行的，这些药物大部分销售额有限，增长很乏力。
而我们前面几篇内容也重点梳理了那些目前最有前景的药物研发管线：比如这篇文章提到的自体免疫病的三个大方向~TNF-α抑制剂、IL白介素类抑制剂、JAK抑制剂；上篇文章提到的用于抗癌的~PD-1/PD-L1靶点、EGFR/HER2系列靶点、CD系列靶点；上篇文章提到的治疗糖尿病和用于减肥的GLP-1/GIP靶点。
直接看2023年销售额前十名，过百亿美金的药物排序：
排名第一、第十的PD-1单抗，K药、O药，抗癌；
排名第二的TNF-α阿达木单抗，排名第六的IL-4度普利尤单抗，排名第八的IL-12/23乌司奴单抗，治疗免疫系统疾病；
排名第三的GLP-1司美格鲁肽，排名第九的恩格列净，治疗糖尿病或减肥。
足可以看出抗癌、免疫系统疾病、糖尿病/减肥三大核心领域在创新药行业的重要性。
很明显，在以上几个领域有所建树，有重要管线的，有希望打造重磅大单品的国内创新药企，都可以高看一眼。
比如：
百济神州，拥有已上市的大单品BTK抑制剂泽布替尼，快速增长的PD-1靶点替雷利珠单抗。
同时拥有新一代BCL-2（B淋巴细胞瘤-2基因）抑制剂Sonrotoclax（用于治疗多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤等慢性淋巴细胞白血病），正在开展抗癌方向的四项关键临床试验；
BTK蛋白降解剂（BTK-CDAC）BGB-16673，预计今年启动慢性淋巴细胞白血病的III期临床。
又比如：
康方生物，商业化单品卡度尼利（AK104），靶向PD-1/CTLA4的双特异性抗体，是全球第一个获批上市的PD-1/CTLA4双抗，2023年销售额16.3亿RMB，同比增长149%，临床进展如图：
目前用于单药治疗宫颈癌已获批，胃癌、肝癌、肺癌等适应症临床相继启动入组，很有前景的药物。
依沃西单抗（AK112），靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，用于治疗NSCLC（非小细胞肺癌），同样是全球首创的第一个PD-1/VEGF双抗，一种药可以同时发挥对肿瘤的免疫效应（PD-1起效）和抗血管生成作用（VEGF起效），临床进展看下图：
2023年年报披露的依沃西单抗联合化疗，TKI经治后的EGFR突变NSCLS递交NDA。
刚刚披露的数据，依沃西单抗和K药（药王帕博利珠单抗）对比开展头对头试验，依沃西单抗取得决定性胜出结果，在无进展生存期（PFS）方面显著优于K药，风险比（HR）显著优于预期。
简单解释一下头对头试验，就是biotech公司直接把研发出的新药，和市场上卖得最好的老药（比如药王K药）进行直接的临床对比，看两种药的实际临床试验效果。敢于做头对头试验的都是真正的勇士，代表了公司对药物疗效的绝对信心！
类比于张志磊KO了维尔德，未来再去干帕克和约书亚，如果都赢了，那就是当之无愧的世界拳王。
依沃西单抗这个药联合美国的summit公司授权出海，实现50亿美元交易额的协议，可以看出它的巨大发展潜力。
这里我们只简单举两个国内biotech的例子，详尽的对国内医药生物公司的分析，后面的文章再慢慢写吧。
除了biotech公司，还有提供创新药研发服务的CRO/CDMO企业，比如药明康德、康龙化成等，这又是另一条研究的赛道了。
下一篇《从零开始学医药投资》系列的文章，我们终于可以进入正题，开始研究那些国内的biotech，创新药公司，或者是CXO公司。
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