（一）次要终点‘‘28天重症和死亡率’’数据的重要性
$君实生物-U(SH688180)$ 昨晚上市公司公告VV116#上海多中心822例3期临床# 达到主要临床终点。
但是，在昨晚的公告中，君实生物表示达到了这一试验的主要终点“至持续临床恢复的时间”，而对没有公布次要终点‘‘28天重症和死亡率’’具体数据。
恰恰需要注意的是，在目前的中国🇨🇳CDE新冠口服药的审评标准里，任何死亡病例都不能脱落，也就是说——次要终点‘‘28天重症和死亡率’’更为重要。
今天东部某市的外省医疗队已经大规模返程，至少根据公开数据显示‘‘东部某市总病例数超过40万例，累计重症患者和死亡病例1000+例’’。
由于奥密克戎变异株本身毒性弱化（相对于德尔塔变异株），这就带来了一个临床试验设计终点的难题。
28天重症和死亡率=0.1万例/40万例=0.25%，要在上海多中心3期临床822例患者中，找出1例重症或者死亡病例，很有可能就是0。
另外，辉瑞Palovid与安慰剂对照，3期临床数据是——2246例高风险未住院未接种疫苗有症状的成人患者入组，1039例接受Paxlovid,1046例安慰剂。28天后，辉瑞口服药试验组COVID-19相关的住院为0.8%n=8，死亡率为0%，n=0;
安慰剂组住院或死亡率为6.3%（n=66），其中死亡12例，安慰剂组死亡率=1.15%。
也就是说，1039例接受Paxlovid，也没有一例死亡。这还是在德尔塔流行时期。（全球医学界认为，德尔塔变异株死亡率更高，奥密克戎变异株死亡率更低）
假设，SH奥密克戎流行期，君实生物VV116的入组患者基线状态完全不同。
苛求3期临床试验次要终点成功，可能需要辉瑞Paxlovid亚组400+例已接种灭活疫苗的入组患者（全部住院）中，超越预期出现一例死亡或者重症患者，大家评估评估。
（二）中美两国新冠轻症者出现死亡/重症，基线状态完全不同
不懂医学的 @黄建平 ，很可能认为——新冠轻症患者——新冠肺炎——死亡，是一个很自然的过程。
辉瑞的paxlovid，开展新冠口服药临床试验时，新冠疫苗在美国🇺🇸还没有大规模接种，当时的新冠病毒还没有产生像奥密克戎那样的变种，在美国特定的人群中导致的住院率和重症率都较高。辉瑞的临床测量目标包含住院患者在医院和重症监护室停留的天数、死亡患者的比例，这是paxlovid通过FDA审批的关键数据。
那么，在奥密克戎毒株感染的入组病人中，重症率极低且大多数可能接种了疫苗，那么这项“头对头试验”从入组人群来说已经和辉瑞的paxlovid的入组人群有了极大的不同。
另外，中国🇨🇳大多数新冠重症患者的发展路径是，新冠重症患者（老年患者）——死亡，并不会经历轻症阶段。
特别是在数万外省医疗队强有力的支援之下，由于病毒感染的自限性特征，标准支持治疗本身就可能超过了＞抗病毒药物治疗的意义。
当然，标准支持治疗＞抗病毒药物，前提条件是#新冠治疗永久免费# ，#轻症全部住院# ，并且没有医疗挤兑。
同样的情形，可以回顾2020年李文亮医生长达一个月的治疗，2月7日突发疾病进展加重到死亡，时间点＞28天。
之所以发生这种令人遗憾的疾病进展，最大的可能就是忽视了病毒导致高凝血状态，从而可能发生肺栓塞。
新冠死亡原因如下，
继续细菌感染导致败血症，
肺部感染导致呼吸衰竭，
病毒导致全身炎症反应综合征（发热），
病毒导致脑炎，
病毒导致脑静脉窦血栓，
病毒导致肺栓塞。
假设美国辉瑞Paxlovid入组那样，既没有接种疫苗，又没有住院监测肺CT和凝血状态，很多美国🇺🇸患者其实是死于——肺栓塞和脑静脉窦血栓。
中国🇨🇳医院没有医疗挤兑，完全可以住院监测肺CT和凝血状态。
（三）美国🇺🇸临床试验中的轻症头对头对照是居家，
中国🇨🇳临床试验中的头对头对照是轻症住院+严密监测
中国，特别是没有医疗挤兑的情形之下，标准支持治疗的重要意义在于，
你以为的上海多中心头对头对照临床试验是:
其实，真实世界中的上海多中心头对头对照临床试验是:
君实生物VV116（+标准支持治疗+肺CT监测+凝血状态监测）
vs
辉瑞Paxlovid（+标准支持治疗+肺CT监测+凝血状态监测）
接下来……
东部某市在试验过程中发现，不管是吃安慰剂、辉瑞的paxlovid还是VV116，重症率都是零——在几百个奥密克戎阳性感染病人中很难找到一个重症病人。
后来，双主要终点变成了“以症状改善为主的临床终点”，而且“以症状改善为主的临床终点”是一个和辉瑞paxlovid对比的“非劣性试验”，即不比辉瑞paxlovid差就可以。
VV116和Paxlovid设计临床试验的差别就在于——美国🇺🇸和中国🇨🇳入组患者基线状态不同，入组患者治疗地点不同，入组患者医务人员监测病情频率不同。
辉瑞Paxlovid入组患者之初，辉瑞的首席医学官目标就是要——安慰剂对照组死亡病例足够多。
君实生物VV116入组患者之初，君实生物首席医学官和瑞金医院目标就是要——两个亚组入组患者不能死亡。
所以，KPI考核之下，VV116核酸转阴时间，反而是重要的。
核酸转阴时间越短，住院隔离时间就会越短，防控压力就会越小。
（四）大流行期间的口服药上市标准
2009年甲型H1N1流感大流行期间，奥司他韦（达菲）美国🇺🇸FDA上市标准就是——48小时内口服，发热时间缩短1天病程。
难道，奥司他韦是用‘‘重症发生率/全因死亡率’’作为主要终点，获得FDA批准上市的?
答案是否定的。
那么，同理，都是大号流感，
君实生物V116，中国🇨🇳上市标准也可以是——120小时内口服，发热时间缩短，核酸检测转阴时间缩短2天。
转发，$华润双鹤(SH600062)$ ，$新华制药(SZ000756)$ ，恒瑞医药，信达生物，上海机场，白云机场。
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