$君实生物-U(SH688180)$ 试图成为头部创新药企，就必须成功研发fist-in-class创新药。BTLA单抗，恰恰就是时代的需求。
（一）全球新是头部创新药企的基本要求。
铁杆粉丝@胡涂的森林 昨天就表现出怀疑的态度了———‘‘$康方生物-B(09926)$ ，$康宁杰瑞制药-B(09966)$ 这两个公司的双抗都进入临床后期了，数据也不错。为啥迟迟没有BD，特别是海外市场的。是公司自身想法的原因（想自己干，或卖高价）还是产品本身没有足够吸引力？’’
PD-1/CTLA-4双抗，PD-L1/CTLA-4双抗，好不好?也许还行。
但是，你要让 PD-1/CTLA-4双抗 vs PD-1联合CTLA-4 头对头对照，康方生物敢不敢?
如果#不敢做头对头对照# ，那么双抗与双抗体联合用药有什么区别?
（二）BTLA单抗如何定位?
CD28家族包括2个协同刺激性受体（CD28、ICOS）和三个抑制性受体（PD-1、CTLA-4、BTLA）。CD28家族5个受体，在结构式具有类似特征。CTLA-4单抗和PD-1单抗相继成功上市之后，围绕免疫检查点抑制剂展开的生物药研发越来越受欢迎。
BTLA是表达于活化T、B淋巴细胞的一个重要的免疫检查点分子，与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制。
所以，你可以暂时把BTLA单抗，看成是另一种PD-1单抗，另一种CTLA-4单抗。
（三）BTLA单抗的研发价值在哪里?
在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现，BTLA和PD-1通路的共同阻断显著增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，远优于＞单独的PD-1阻断效果，表明BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。
所以，BTLA单抗的重要研发方向之一，就是黑色素瘤适应症。
中国每年新增黑色素瘤7000+例，绝对的小适应症。而在欧美国家黑色素瘤却是#仅次于肺癌的第二大适应症# 。
PD-1的黑色素瘤适应症，在欧美国家竞争并不激烈，是一个可以挖掘的富矿。
今年8月，默沙东K药已经向美国🇺🇸申请注册一个新的适应症，IIB期或IIC期黑色素瘤成人和儿童患者，接受完全切除手术后的辅助治疗。FDA已授予其#优先审评# 资格。
而君实生物在美国🇺🇸启动的第一项国际多中心3期临床试验，适应症就是——晚期黏膜黑色素瘤一线，特瑞普利单抗+阿昔替尼 vs K药单药，头对头对照。
今年8月启动第二项黑色素瘤适应症的2期临床试验，猜测很大的可能是——BTLA单抗（+/-特瑞普利单抗）二线治疗PD-1耐药黑色素瘤。
目前，全球只有君实生物的BTLA单抗 （JS004） 处于临床阶段（NCT04278859、NCT04137900、NCT04477772）。
默沙东启动了K药+仑伐替尼二线治疗PD-1 耐药黑色素瘤的3期临床，2023年数据读出。
（四）为什么其他药企不愿意研发BTLA?
BTLA ，也称为CD272。
ICOS ，也称为CD278，是CD28受体家族的成员之一。
目前，抗ICOS激动剂和抗ICOS拮抗剂都在临床研究中。
从上图来看， ICOS激动剂与K药或者O药都有联合用药的临床试验。
（五）意外惊喜——BTLA单抗扩展适应症到了血液瘤。
根据君实生物CEO李宁早些时候透露的信息，BTLA单抗拓展到了血液肿瘤领域。
这个算是君实生物从肿瘤科（实体瘤）跨界到了血液科。
（六）BTLA单抗的潜在适应症
在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。
而在肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达HVEM，与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的BTLA结合后，可抑制淋巴细胞的免疫功能。
大致可以得出结论了，BTLA单抗 +/- PD-1单抗，可以治疗黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、淋巴瘤。
BTLA单抗的价值，并不会低于天境生物19.4亿美元转让给艾伯维的CD47。