这几天读了Nature Reviews Drug Discovery关于ASO和siRNA的综述各一篇，然后对这两篇综述进行一个总结，也就是“综述的综述”...
ASO和siRNA的作用机制和靶点非常相似，它们俩属于最接近的竞争对手。
两者有很多相同点，比如都在通过各种化学修饰提高对核酸酶的稳定性、提高选择性、降低毒性等；另外两者的应用都是从一些罕见病开始，逐步尝试心血管、代谢类的疾病；
两者的差异包括：①最本质的区别是ASO是单链，siRNA是双链；②其次因为单双链结构的差异，siRNA的亲水性更好，也因此需要用脂质体能纳米载体递送，而ASO主要还是通过化学修饰递送。③在应用上，ASO可以用于更多不同的靶器官，而siRNA主要还是肝脏；
需要丰富的积累。总的感受下来，ASO和siRNA虽然发展了几十年，但也遇到过不少挫折，螺旋前进。这个领域会有技术平台，因为需要积累的知识太多了，比如如何修饰，多少长度是最佳，什么样的载体更好，怎么给药，怎么递送，靶向那个组织器官，选择怎样的靶标等等，甚至包括不同修饰的RNA在体内如何代谢，也需要积累大量的数据。因此这个领域不像一般的小分子、大分子那么简单，需要有非常多的积累，做这个事情的人一定要是在头部企业一线做了多年，有丰富经验知识（大学出来的还不够）。
单产品失败的可能性仍然存在。而且这个领域的产品，就算有产品跑通获批了，新的产品仍然有2/3期失败的可能性，因为靶向不同器官组织，可能面临不同的安全性、脱靶等问题。
适应症聚焦于难以成药的疾病，未来可尝试拓宽至慢病。目前主要聚焦在罕见病，ASO和siRNA都在探索一些心血管、代谢（尤其是肝脏相关）的疾病，但需要注意，现阶段可能还需要避开与小分子等现有药物的直接竞争，多家公司选择的都是目前难以成药的疾病、机制，当然未来也可以尝试一些慢性病，通过给药频率上的优势，来打开市场，比如PCSK9就是一个很好的尝试。
逆转药效的考量。还需要考虑一个问题，ASO或者siRNA，基本可以到达3-6个月的药效，而这背后带来的潜在风险是，如果用药人群比较大，就有可能出现严重的不良反应，因此还需要考虑，怎么样逆转药效？这是Biotech开发中需要防范的一个风险。
改善临床前模型。还有一个问题，目前RNA药物的临床前模型都不太好，动物和人的基因序列差距很大，研究者提出的一个可能性是类器官的研发，将有利于改善临床前模型的可靠性。
具体到投资，这个领域更适合的是天使投资，愿意等它足够长的时间，让它摸索、积累。
$阿里拉姆制药(ALNY)$ $伊奥尼斯制药(IONS)$ $瑞博生物(A04619)$
参考文献：
Crooke, S. T., Baker, B. F., Crooke, R. M., & Liang, X. H. (2021). Antisense technology: an overview and prospectus. Nature Reviews Drug Discovery, 1-27.
Setten, R. L., Rossi, J. J., & Han, S. P. (2019). The current state and future directions of RNAi-based therapeutics. Nature reviews Drug discovery, 18(6), 421-446.