2018年底，全球首创治疗肾性贫血的新药罗沙司他在中国率先获批，适应症为拟用于慢性肾病（CKD）透析患者的贫血治疗；2019年8月，罗沙司他的第二个适应症再次于中国获批，适应症为拟用于慢性肾病非透析（NDD-CKD）患者的贫血治疗。至此，罗沙司他在中国的获批适应症实现了对肾性贫血患者的全面覆盖。
2020年11月26日，首部《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》正式发布：以罗沙司他为代表的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂首次进入指南，且推荐力度最高。
在中国，有1.2亿慢性肾病患者，贫血的发生病率在20-50%；而在透析患者中，贫血的发生病率为90%（中国的病患人数在百万级别）。作为First in Class的创新药，罗沙司他的获批为肾性贫血患者带来了更加良好的治疗体验，而且将改变临床治疗肾性贫血的传统用药指南。
2020年9月，日本烟草公司（JT）的恩那司他在日本获批上市，适应症为1）非透析 2）腹膜透析和3）血液透析患者的肾性贫血治疗。
腹膜透析是利用自身腹膜作为透析膜，腹膜有半透膜性质，具有面积大、毛细血管丰富等特点，每天持续或者间断通过腹腔透析液不断地更换，以达到清除体内代谢产物、毒性物质及纠正水、电解质平衡紊乱的目的。
血液透析是通过将体内血液引流至体外，通过滤器与血液之间的弥散、超滤、吸附和对流原理进行物质交换，清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平，并将经过净化的血液回输的整个过程称为血液透析。
2019年12月，信立泰宣布获得JT恩那司他在中国市场的独家许可使用权，付款总金额最高不超过8750万美元。同时，若产品净销售额（以连续12个月计）达到协议约定金额，公司支付销售里程碑；在协议约定期内，公司根据会计年度净销售额按一定比例支付JT销售分成。
由于恩那司他已在日本获批上市，故该产品国内的出药已经确定下来，信立泰预计2021年下半年申请报产，2022年下半年获批。今天我们就一起来看下，相比于FIC的罗沙司他，恩那司他具有哪些优劣之处。
一、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）治疗肾性贫血的原理
慢性肾病的发生通常是由于肾功能受损，例如高血糖和高血压是慢性肾病的两个主要成因。而贫血是慢性肾病最常见的并发症之一。贫血的产生原因主要是身体不能产生足够的红细胞来运输氧气至组织器官。
此外，尿毒症物质，红细胞存活期缩短，铁代谢受损，透析回路中残留血液和营养不良也会抑制红细胞的生成 [1]。
当肾脏正常工作时，会产生一种激素，叫作促红细胞生成素（EPO），EPO会向身体发出调控信号产生红细胞。而一旦患有慢性肾病时，肾脏就不能产生足够的EPO，导致红细胞生成减少。当下降到一定程度后，贫血就产生了。这就是慢性肾病和贫血之间的关系。
如果病人使用血液透析的方式来治疗慢性肾病，这会大大增加贫血的发生概率，因为透析通常都会造成红细胞减少。
贫血会引起疲劳乏力，头疼失眠，胸闷气短等等一系列症状，长期贫血对于身体主要器官和电脑都会造成严重损害。传统治疗肾性贫血的手段有：静脉注射重组人促红素（ESA,1989年被FDA批准），口服补铁药物或者铁剂注射，红细胞输注（血红蛋白下降太多）。
其中，静脉注射重组人促红素可以调控产生红细胞，对于提升患者血红蛋白具有明显效果。但是临床研究表明：静脉注射ESA，一旦大剂量使用人促红素或者提升血红蛋白的浓度过高容易引起心血管病症，甚至致死（目前ESA的使用前提是非透析CKD患者的血红蛋白<10 g/dL）；静脉注射扎针对患者来说是疼痛而且不方便的，另外对于没有进行血液透析治疗的慢性肾病患者而言，注射ESA容易引起感染。这就对于开发更为便捷且安全的治疗药物提供了需求[2]。
促红细胞生成素（EPO）的生成是由低氧诱导因子（HIF）调节，而HIF又是被脯氨酰羟化酶（PH）所调节。在常氧状态下，HIF-PH的活动将会快速降解HIF；而在低氧条件下，HIF-PH的活动被抑制，使得1）HIF能够积累并刺激内源EPO的生成；2）上调运铁蛋白受体的表达；3）增加红细胞对铁的吸收；4）促进富含血红蛋白的红细胞成熟[3]。
HIF-PH抑制剂的原理是通过抑制脯氨酰羟化酶（PH）的作用，从而固定肾脏和肝脏中的HIF，增加内源促红细胞生成素的生成[3]。
二、罗沙司他和恩那司他治疗肾性贫血的疗效对比
目前并没有罗沙司他跟恩那司他的头对头临床实验，因此我们难以直接比较两者的疗效。不过有研究通过分析目前六种在研HIF-PH抑制剂公布的临床试验数据，对两者进行了间接比较。
该研究比较了六种在研HIF-PH抑制剂、两种促红素以及安慰剂，对未进行透析的肾性贫血患者疗效。以提升的血红蛋白水平平均差作为衡量指标，发现提升血红蛋白效果最好的是Desidustat(Cadila Healthcare，印度)，恩那司他排名第二，罗沙司他在六种HIF-PH抑制剂中排名第四，总排名第六（中间还有两个促红素）。
平均差：与对照组相比，它估计实验干预平均改变结果的量。当所有研究的结果测量均以相同规模进行时，它可以用作荟萃分析中的汇总统计数据。
另外该研究还比较了八种药物的安全性（跟全因死亡率有关），其中罗沙司他排名第二，恩那司他排名第三。
该研究总结道：不论是血红蛋白的提升水平，还是安全性，六种HIF-PH抑制剂和两种促红素都没有显著差异，这就意味着上述八种药物均有临床应用价值。此外，印度公司Cadila Healthcare开发的Desidustat，提升血红蛋白效果最佳并且安全性排名第四，显示出了Desidustat治疗肾性贫血的巨大潜力，有望成为BIC产品；而日本田边三菱开发的Vadadustat提升血红蛋白效果近似安慰剂，而且安全性排名垫底 [4]。
目前在日本，已经获批的HIF-PH抑制剂有罗沙司他和恩那司他，以及GSK的Daprodustat和田边三菱的Vadadustat。其中罗沙司他和罗沙司他都已获批非透析和透析患者的肾性贫血治疗适应症；而且恩那司他的标准剂量为2 mg和4 mg，最大服用剂量不超过8 mg(一天一次)，罗沙司他的标准剂量为20 mg, 50 mg和100 mg（一周三次）。
通过目前掌握的数据，罗沙司他相比恩那司他没有显著的疗效和便捷性优势，罗沙司他最为有效的武器就是全世界范围内广泛的临床数据可以为治疗提供指导和依据。但只要信立泰能在恩那司他中国的临床数据中表现得不劣于日本，那恩那司他至少也是罗沙司他的me too品种。
三、HIF-PHI当下的研发竞争格局
如上文所说，目前HIF-PHI的竞争格局在日本尤为激烈，该靶点已经有四个新药获批上市。而在中国目前只有罗沙司他获批上市，距离上市最近的是恩那司他（桥接临床），接下来便是康哲药业引进的Desidustat(三期临床)，再往后基本都是处于一期临床，上市至少也在2025年之后。
中国目前拥有的慢性肾病患者在千万人数级别，考虑到HIF-PHI对于传统的ESA药物治疗具有革命性的显著优势，获取30%-50%的患者不是难事。罗沙司他医保中标价为80元（20mg），160元（50 mg），一周三次，一年服药160-170次，年治疗费用超过1万元，那对应的中国市场应该大概为500亿人民币。作为对比，目前中国一年治疗高血压的直接费用也在500亿左右。
这个市场足够广阔，目前的竞争格局对信立泰来说也有先发优势。此外，阿利沙坦目前在积极布局肾科的适应症，比如已有研究证明，阿利沙坦酯能够在降血压的同时保护肾脏[5]。这对于日后推广恩那司他都具有积极作用。
总结
1）HIF-PH抑制剂对于治疗肾性贫血有服药方便、副作用低的优势，尤其是对于血红蛋白浓度需要提升较高水平的患者，HIF-PH抑制剂是不二之选；
2）目前已有的研究数据表明，罗沙司他对于恩那司他除了全世界范围内的大规模临床数据，没有其他显著优势。恩那司他至少是罗沙司他的me too产品；
3）HIF-PH抑制剂目前在中国的竞争态势对于信立泰来说有先发优势，凭借阿斯利康强大的推广能力，HIF-PH抑制剂有望成为肾性贫血治疗的新兴产品；而信立泰基于以往在肾科的积累，也为恩那司他的快速推广提供了可能。
参考文献：
[1] Akizawa Tadao, et al."Enarodustat, Conversion and Maintenance Therapy for Anemia in Hemodialysis Patients: A Randomized, Placebo-Controlled Phase 2b Trial Followed by Long-Term Trial.."Nephron143.2(2019).
[2] Akizawa Tadao, et al."A Placebo-Controlled, Randomized Trial of Enarodustat in Patients with Chronic Kidney Disease Followed by Long-Term Trial.."American journal of nephrology49.2(2019).
[3] Joharapurkar Amit A, et al."Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Breakthrough in the Therapy of Anemia Associated with Chronic Diseases.."Journal of medicinal chemistry61.16(2018).
[4] Qiyan Zheng, et al."Efficacy and safety of HIF prolyl-hydroxylase inhibitor vs epoetin and darbepoetin for anemia in chronic kidney disease patients not undergoing dialysis: A network meta-analysis."Pharmacological Research159.(2020).
[5] 原福卫,韩立林.阿利沙坦酯联合氨氯地平治疗老年高血压合并早期肾功能损伤的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2017,10(24):12-13.