撰文丨medium
编辑丨于靖
改变不是悄无声息，FDA开始大张旗鼓清退缺乏证据的加速批准。这项运行了三十年的机制，已经积攒了厚重的冗余案件，以至于在近几个月，可以看到FDA接连不断的动作。当然也不乏有药企，比如Secura Bio“识时务”，因为无法完成验证性研究而自愿申请撤销。
迈入5月，波澜再起。
5月6日，美国FDA正式宣布，将撤销BMS注射用Istodax（romidepsin，罗米地辛）用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）适应症的批准。
同时，FDA还将撤销Teva的抗癌药物基于505(b)(2)通道的申请，因为该药在验证性试验中失败。该通道是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请，申请者需提交完整的安全性和有效性研究报告。
01 为何撤回加速批准？
加速批准在三十年的实践中，缩短重要药物的研发周期和上市时间，为急需的患者解决燃眉之急，比如诺华的格列卫，该药物在获得加速批准之后的两年，凭借验证性研究表现出的明显生存益处而获得完全批准。
但是，获得加速批准并不代表高枕无忧，制药公司仍需要进行后续的确证性试验，进一步证实药物的临床益处。如果验证性试验无法有效证明临床益处，FDA可撤回批准。
距今，正好是Istodax获得PTCL适应症的加速批准后的第十年。
作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），Istodax是由Clegene公司研发的一种小分子药物，分别于2009年和2011年被FDA批准，用于已接受过至少一次系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者。
但在去年，由于Istodax在一项验证性III期临床试验中错失了无进展生存期的主要终点，所以无法证明具有足够的临床益处。因此，BMS于去年8月份宣布Istodax在PTCL适应症上退出美国市场。
同年8月，Teva也提交了一份标签补充材料，提议删除PTCL适应症。接下来的9月，Teva修改了补充材料，自愿撤回对PTCL适应症的批准，并放弃听证会。
在Clegene未被BMS收购前，Istodax的年销售额在2016年达到了顶峰，为7930万美元，此后一路下滑，在2018年为6300万美元。BMS没有公布该药物的销售情况。
值得注意的是， Istodax仍保留用于治疗曾接受过至少一种全身性治疗的皮肤T细胞淋巴瘤适应症，BMS仍然可获得小额收入。总的来说， Istodax不会对BMS整体收入产生大的影响。
02 对行业的警告
或许该事件对于BMS的影响并不大，但无疑再次敲响警钟——FDA希望制药公司迅速跟上验证性试验，提供药物疗效的确凿证据，如果不行，趁早断臂。
除了Istodax，BMS近日还申请撤回检查点抑制剂Opdivo的适应症，作为先前接受sorafenib治疗的肝细胞癌的单一疗法的批准，原因同为验证性试验失败。在近一年来，阿斯利康的Imfinzi、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq以及吉利德的Zydelig等等著名药物都有不同程度的撤回适应症。
去年渤健的阿尔茨海默症新药Aduhelm的批准争论至今硝烟未散。今年4月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）最终决定将Aduhelm的保险仅覆盖符合资格的Aduhelm临床试验患者。CMS表明阿尔茨海默症药物需要参与合格的临床试验，并且表现出足够益处。
当下，业界对于加速批准的流程质疑达到了顶峰。
根据《英国医学杂志》（BMJ）报道，据统计，在加速途径下批准的253种药物中，高达44%的药物尚未被证明临床有效。美国政府问责局（GAO）曾质疑，FDA没有关于通过加速批准的药物的安全性和上市后研究的可信证据。
同时，这种“后证明”的批准方式一直被诟病浪费医保——无效的药物被放任流通。根据一项研究，美国的医疗保险Medicare在2017-2019年间，为四种最终撤回的肿瘤药物花费高达2.24亿美元之多。
改革的声音愈加强烈。
在关于加速审批制度的改革中，美国参议院财政委员会主席Ron Wyden强调了“加速撤销”程序。FDA需要更多权利来加速撤销加速批准的产品，现有的流程繁琐且耗费大量资源。
注：FDA并不能单方面将加速批准的药品从市场上撤销，根据加速批准监管程序，若申办人不同意FDA所提出的额外临床研究要求或撤销适应症的意见，可以寻求公开听证，而这一撤销流程是极其费时和繁琐的。
各方机构达成共识：FDA在评估和接受“合理可能的”替代终点时需要更高的清晰度、透明度和一致性。以ICER和FCR为代表，对加速批准的流程以及成本等诸多问题提出了建议。
加速批准流程的改革，的确可以从监管侧尽可能减少上述情况的发生，但从另外一个角度来说，企业也应当自觉及早开展确证性临床研究，这也是对自己产品信心的体现。
参考文献：
1.Over 10 years later, FDA officially pulls a BMS accelerated approval, and a Teva copycat falls with it
2.医药魔方：改良型新药505(b)(2)在中国迎来巨大机遇
3.同写意：“加速批准”迈向而立之年，FDA如何应对信任危机？
4.佰傲谷BioValley:10年未能验证临床获益，BMS罗米地辛被FDA正式撤市