撰文丨李杰
翻译丨同写意团队
Odonate Therapeutics的股价在2021年3月22日暴跌79%。此前，Odonate公司宣布将停止长效紫杉醇tesetaxel的开发，并将“关闭公司的运营”。
自2017年12月以24美元的IPO价格上市以来，该股的收盘价格区间为11.78美元（2018年12月27日）至45.63美元（2020年6月16日）；2021年3月19日，该股收于19.03美元。2021年3月25日，Odonate Therapeutics的股价为3.61美元。
故事始于紫杉醇的发现。早在1962年，美国农业部的植物学家阿瑟·巴克莱（Arthur Barclay）就采集了太平洋紫杉（短叶红豆杉）的样本。从树皮中提取的提取物具有细胞毒性和潜在的抗癌作用。1967年，北卡罗莱纳三角研究所的门罗·沃尔（Monroe Wall）和曼苏克·瓦尼（Mansukh Wani）分离出紫杉醇（paclitaxel）（后来的商标名Taxol）。在“生物活性导向分离”的指导下，他们从干树皮中分离出白色晶体状的活性成分（产率0.014%）。
由于紫杉醇的不溶性、供应稀少和低效力，直到1979年人们才对它产生了巨大的热情。那时，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的助理教授苏珊·霍维茨（Susan Howitz）发现紫杉醇具有一种全新的作用机制，不同于当时已知的任何其他药物：紫杉醇通过稳定微管发挥作用，抑制有丝分裂，诱导细胞凋亡，它通过干扰在细胞分裂过程中负责染色体分裂的微管来阻止恶性肿瘤的生长。
这种新机制重新引起了人们对紫杉醇的兴趣。1984年，国家癌症研究所收集了足够的数据，开始了紫杉醇的I期临床试验，试验对象约为30名患者。这种药物被证明是相对安全的。
要获得足够的紫杉醇非常困难——大约需要2万磅紫杉树树皮才能分离出1公斤紫杉醇——国家癌症研究所在1987年推进了第二阶段试验。紫杉醇是出了名的不溶于水，像砖灰一样，但这个问题被乙醇和表面活性剂Cremophor EL克服了，后者后来被证明在逆转多药耐药性方面很重要。
1991年，国家癌症研究所将紫杉醇试验转移给百时美施贵宝（BMS）。国家癌症研究所选择百时美施泰因而不是法国公司Rhône-Poulenc，是因为Rhône-Poulenc已经有了一种与之竞争的药物——泰索帝（taxotere），它是由法国人皮埃尔·波蒂埃（Pierre Potier）通过对紫杉醇进行微小修改发现的。比紫杉醇更有效力的泰索帝2003年的年销售额为15.4亿美元。
1992年12月，FDA批准紫杉醇用于难治性卵巢癌，1994年批准用于乳腺癌，后来又批准用于非小细胞肺癌和卡波西肉瘤。到2000年，紫杉醇成为有史以来最畅销的抗癌药物，年销售额达到16亿美元。
2010年FDA批准了第三种类紫杉类药物——赛诺菲的卡巴他赛（cabazitaxel, Jevtana）。
Odonate Therapeutics于2013年由Kevin Tang创立。它的任务是寻找同类中最好的类紫杉。与紫杉醇和泰索帝相比，Odonate公司的tesetaxel在很多方面都很优越。
紫杉醇和泰索帝都是P-糖蛋白底物，容易被泵出细胞。由于一半已上市的药物都是P-糖蛋白底物，因此在克服P-糖蛋白导致的外排方面已经作出了巨大努力。但是tesetaxel不是P-糖蛋白底物，不存在P-糖蛋白导致的外排问题。
二甲基氨的安装可能使tesetaxel与P-糖蛋白的结合最小化，并大大提高了其水溶性，其水溶性为41600 mg/mL。紫杉醇的溶解度为0.3 mg/mL。二甲基氨的存在也可能降低了tesetaxel的分布体积，因为它的口服生物利用度为56%，而紫杉醇的口服生物利用度为8%。
Tesetaxel最重要的药代动力学参数是其在人体内的血浆半衰期为8天，而紫杉醇的血浆半衰期仅半天。这使得tesetaxel成为一种长效抗癌药物。
不幸的是，尽管你在科学上做了正确的事情，但除非它的安全性和有效性都通过了FDA的判定，否则它就不是上市药物。近期，Odonate与FDA会面，FDA显然无意批准tesetaxel上市。由于tesetaxel是Odonate公司唯一有价值的资产，tesetaxel的失败就是公司的垮台。
创办一家生物技术公司很容易，让公司首次公开募股也不是太难。维持生物技术公司的繁荣和盈利并非易事。