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大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第38期。在刚刚落下帷幕的美国ASCO会议上， 致力于TCR-T细胞治疗的领先公司Adaptimmune更新了旗下两款TCR-T产品的临床信息。和如火如荼的CAR-T一样，TCR-T同属肿瘤细胞免疫技术，那么该技术目前的进展如何，和CAR-T疗法的区别在哪里，又有哪些领先公司呢？这也就是本期想和大家讨论的话题。
本期的内容主要分为如下三个部分：1）TCR-T的介绍和CAR-T的区别；2）Adaptimmune公司和核心产品介绍；3）其他一些致力于TCR-T技术平台的公司，比如Kite，德国公司Medigene等。
第一部分：TCR-T介绍以及和CAR-T的区别
TCR-T（T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T），中文全称叫做T细胞受体基因工程改造T细胞，简单的说，是通过基因工程的手段，直接改造T细胞识别肿瘤抗原的表面受体：TCR（T cell receptor：T细胞受体），从而加强T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。以该技术平台为核心的细胞免疫疗法，可以简称为TCR-T疗法（TCR-T Therapy）。TCR-T疗法和CAR-T类似，主要经过如下四个步骤：1）患者T细胞的提取、分离和活化；2) T细胞的基因改造；3) TCR-T细胞的体外培养和扩增; 以及4）最后回输至患者体内并严格监测。
图1：TCR-T疗法的主要步骤
资料来源：Medigene
和CAR-T疗法的不同之处呢？
除了在基因改造T细胞的时候，CAR-T技术是在T细胞上构建一个嵌合抗原受体，而TCR-T是直接改造T细胞的表面受体，增强其亲和性。
最关键的不同之处在于：和CAR-T只能识别肿瘤细胞表面抗原不同，TCR-T可以靶向细胞内或者细胞表面的肿瘤抗原，从而让TCR-T有了更多的靶点可供选择，尤其包括多个和癌症相关的细胞内抗原，这也是部分学者认为TCR-T在实力瘤领域具备巨大潜力的原因。
举个例子，肿瘤-睾丸抗原（Cancer-testis Antigen，简称CTAs），是一类发现于多种肿瘤组织内，但是正常细胞内较少出现的细胞质蛋白，被认为和很多癌症息息相关，而这一类的抗原，也成为了目前多款TCR-T疗法的目标靶点，包括NY-ESO-1, MAGE A4, MAGE A10等。
图2：TCR-T和CAR-T的区别
资料来源：Adaptimmune Therapeutics
当然，TCR-T疗法目前还存在不少挑战，尚未有一款产品获批，进展最快的也没有进入关键性临床阶段，面对的困难包括：肿瘤微环境的抑制作用，脱靶毒性、神经毒性，以及和CAR-T治疗遇到的类似的CRS（cytokine-release syndrome，细胞因子释放综合征）等等。
那么目前在该领域有哪些领先的公司呢？这个也就是第二部分的内容。
第二部分：TCR-T领先公司：Adaptimmune介绍
Adaptimmune Therapeutics是英国的一家生物科技公司，成立于2014年，2015年登陆美国纳斯达克。公司的核心技术是其特有的TCR-T技术平台：SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞技术，可以对特定抗原增强T细胞亲和力，该技术平台的研发已有超过15年的历史。
以该技术平台为基础，公司旗下有四款TCR-T治疗产品在临床阶段，分别以MAGE-A10, MAGE-A4, AFP 和 NY-ESO为靶点，涉足多个肿瘤类型，包括实体瘤和血液瘤。进度最领先的一款TCR-T疗法：NY-ESO TCR，现在处于临床I/II期阶段，不过根据之前的条款，这款产品的全球权利已经授权给GSK。
图3：Adaptimmune产品管线
资料来源：Adaptimmune官网
核心产品：NY-ESO TCR介绍
该TCR-T疗法以NY-ESO-1为靶点，这个靶点就是我们第一部分介绍到的一种肿瘤-睾丸抗原。NY-ESO TCR已在多个癌症领域中进行临床试验，包括血液瘤领域的多发性骨髓瘤，实体瘤领域里的黑色素瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌，滑膜肉瘤等。
目前初步的临床试验数据如何呢？
在滑膜肉瘤领域（Synovial Sarcoma），第一个患者群组（共入组患者12名）的响应率达到50%，预计总体生存率的中位数（Median Projected Overall Survival）是120周（约28个月）。在多发性骨髓瘤（MM）领域，对于25名接受NY-ESO TCR治疗的患者，100天的时候，总体的响应率达76%。对于另外一个实体瘤：粘液细胞型脂肪肉瘤（MRCLS，Myxoid Round Cell Liposarcoma），在今年6月初的ASCO会议上，Adaptimmune更新了NY-ESO TCR在该领域的最新探索性临床试验（Pilot Study）数据，入组进行治疗的八名MRCLS患者中，三名患者确定部分缓解，一名未确定缓解，三名疾病稳定，以及一名尚未进行评估。
第三部分：除了Adaptimmune，其他布局TCR-T疗法的公司
尽管和CAR-T相比，致力于TCR-T肿瘤免疫的公司较少，但除了Adaptimmune，还包括其他一些公司，例如：
1） Kite Pharma
Kite Pharma现已被Gilead以119亿美金的价格收购，Kite的产品管线内有一款TCR-T产品进入临床I期：KITE-718, 以MAGE A3/A6为靶点，现正处于患者招募过程中，计划入组50名实体瘤患者。
2）德国公司Medigene
Medigene是一所在德国交易所上市的生物科技公司，Medigene和我们之前节目介绍过的美国生物科技公司Bluebird有战略合作伙伴关系，共同研发多款TCR-T产品。旗下有一款TCR-T疗法：MDG1011刚进入临床，以PRAME (黑色素瘤优先表达抗原，Preferentially Expressed Antigen of Melanoma)为靶点，PRAME也是一种肿瘤-睾丸抗原，MDG1011正在进行急性骨髓性淋巴瘤（AML）、骨髓增生异常综合征（MDA）和多发性骨髓瘤（MM）三个领域的临床试验。
除此之外，布局TCR-T疗法的公司还包括被Celgene收购的Juno，中国的香雪制药等，Juno一直强调其在TCR-T领域的研发优势，不过尚未有产品进入临床。
综上所述，我们可以看到虽然TCR-T疗法可以靶向癌细胞内抗原，让人们看到了其在实体瘤领域的潜力，但是该技术平台尚面临不少挑战，也还需要进一步的临床试验验证。
总结一下本期的节目，本期主要和大家介绍了TCR-T技术，和CAR-T的比较，以及该领域的领先公司，例如Adaptimmune, Kite，Medigene等，最后感谢大家的收听，这里是汉靓的医药科技前沿的第38期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅FM订阅《汉靓的医药科技前沿》！
$Adaptimmune Therapeutics plc - American Depositary Shares(ADAP)$
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