创新药的风险被低估了

    周末，医药行业的领袖孙飘扬同志直言“医药估值泡沫很大”。
    第一反应：飘总你瞎说啥实话。周一如果医药股在 $恒瑞医药(SH600276)$  带领下暴跌，飘总你要负全责。
    第二反应：医药泡沫大不大，看和谁比，要是和半导体、软件服务比，那是小巫见大巫了。你看那些半导体、软件股，几百倍、几千倍的估值，人家实控人就不“瞎说”，而是默默用减持来回应泡沫，大股东都快减成战略投资者了，用黄金美元来收割和嘲笑接盘小散。飘总自损身价的客观评价，友情提醒，真是有格局、有情怀啊，不愧是行业领袖，佩服。回忆了一下，上一个类似表态，还是若干年前刚上市的全聚德，只不过全聚德是家国企，而且话说的更委婉。

    这两年创新药概念很火，医药类上市公司纷纷转型开始做创新药，究其原因，无非是化药受一致性评价影响，首仿的价格优势没了，再来个集采大幅降价；中药受制于辅助用药、医保控费。整个医药行业利润下滑，被动转型。

    我只能这么说：愿景很美好，现实很残酷。
    中国目前的创新药集中在几个领域：一是小分子的me-too，二是单抗药物的快速跟随（只要序列不同，虽然同一靶点但仍然属于创新药，比较典型的是目前的PD-1；如果序列相同，就是生物仿制药biosimilar）。

    我觉得至少有几个方面，很可能不如预期：一是能不能做出来，二是做出来、盈利能否符合预期，三是盈利周期的问题。

    一、做出来的风险
    做创新药哪有那么容易。尽管我们选择的是ME-TOO，或者已知靶点，但失败的可能性往往是非常高的。
    几个简单例子：
    丽珠集团，2018年注射用重组人源化抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体Ⅱ期临床试验完成，随后在2019年的年报中已经找不到对该产品的描述。究其原因，丽珠的抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体是个创新药，对三期的PK试验没有太大的信心，加上三期临床费用高昂，实在没有继续做下去的必要。
     $上海医药(SH601607)$  ，2014年重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白注射液获得临床试验批件。I期临床研究中，未找到合适方法提高入组患者血药浓度，项目终止，累计投入6,973.55万元。
    国内研发的急先锋海正药业，这两年主动终止的项目也是成堆。

    去看看国内研发的品种，有多少无进展的，其实无非是估计会失败、干脆放在那里得了。

    我身边一个真实的例子：五年前的事情了，当时想投资的一家单抗企业A，做了不少单抗药；A的创始人是从安进到药明都当过领导的、在国内很顶尖的人才。
    后来就其中一个靶点新药（这个靶点还很新，五年过去了，国内只有一家在半年内拿到临床批件）和我另外一个朋友B合作开发。B是全国单抗研发实力排前几名的专家，看完所有数据后，要求A补充三个试验，拿到三个试验结果后放弃了合作，私下和我说，无效。
    A的技术能力在国内也属顶尖，尚且如此。
    那些转型到单抗领域、靠外包的公司，又能懂多少呢？

    再说个另类的例子，比如PD-1。怎么评价PD-1疗效优劣呢？其中很关键的一项指标为应答率。
    为何同一靶点产品，应答率会不同呢？因为同一个靶点，（1）有不同的结合部位，（2）结合的牢固程度不同，脱落后应答率自然下降。那么怎么提高应答率呢？
    国外是通过反复的试验来筛选、证明。
    国内主流做法是：选病人。选择PD-1表达率高的病人做临床试验，你的产品应答率自然就高。
    如同考试前，出题老师先给划了100个重点，最后考卷上100道题全包含在这100个重点里。
    赤裸裸的作弊。
    但我相信，哪怕某次考试过关，但你的学识、能力终会得到公正的审评，终会被淘汰。

    二、做出来、盈利能否符合预期
    1、医保问题
    大家舍弃仿制药，源于一致性评价后、集采大幅降价。
    创新药就没有这个问题了吗？
    创新药的研发成本，尤其是单抗药物，很高，需要量价保证。
    医疗改革的目的是什么？我认为很大一个原因是医保基金入不敷出，所以通过集采，压缩药企、医院医生集团利润，剔除中间代理环节。在仿制药上省钱，好不容易减小窟窿，会把省下的支出全部给创新药？我觉得很可能不会。前两天，诺西那生钠注射液，澳大利亚医保刚刚啪啪打脸；一个孤儿药都无法全球定价进医保，指望大品种高价进医保？
    其实从目前几次招标已经看的很清楚，创新药不进医保没有销量保证；进医保，50%以上大幅降价。未来这种情况可能愈演愈烈，大路货的创新药，可能生命周期内都无法覆盖研发成本。
    2、me-too问题
    药品的更新迭代速度太快了。me-too类新药不是护城河。
    举个简单例子：信立泰的阿利沙坦酯。我个人的感觉，这玩意和氯沙坦差不多（阿利沙坦酯在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶完全水解成唯一的药理活性代谢产物EXP3174，是已经上市药品氯沙坦的代谢物之一）。关键性临床试验，显示阿利沙坦酯240mg的降压疗效不劣于氯沙坦钾50mg（请注意剂量）。氯沙坦显然不如随后的厄贝沙坦、缬沙坦（氯沙坦94年上市，后面两个上市晚，PK不过根本无法上市），由此阿利沙坦酯的定位可知。现如今厄贝沙坦、缬沙坦已经被集采，作为当年被信立泰高价收购、me-too氯沙坦的创新药阿利沙坦酯，又该何去何从呢？可能刚开始医保照顾一下，给个相对尚可的价格，可现在的医保两年一调，两年后呢？
    再比如说， 搁在五年前，我们去看  $贝达药业(SZ300558)$    的埃克替尼，会觉得很骄傲。可现在回头看，无非是一个一代产品的ME-TOO而已，主流已经是二代阿法替尼、达克替尼（相信通过一致性评价，过不了几年就会雨后春笋），三代奥西替尼也已经问世。当二代替尼被集采，你的一代替尼何去何从呢？未来这种速度会越来越快，最终变成研发一代落后一代，产品生命周期过短。
    当然，论ME-TOO，恒瑞当仁不让（当然这是曾经的恒瑞），例如瑞马伦唑，原研是瑞士Paion AG公司，苯磺酸瑞玛伦唑，恒瑞捡漏直接换了个酸根，变成甲苯磺酸瑞玛伦唑。你说未来原研专利到期、大家一致性评价出来的时候，恒瑞的甲苯磺酸瑞马伦唑何去何从（不过恒瑞的体量，到时估计也不在乎了，但其他小企业类似情况呢？）

    三、全行业效率问题
    现在做一个单抗药物，估计花费得3-5个亿吧。
    类似PD-1，国内有40家以上申报吧，那么保守估计，最终合计研发费用得150亿以上（实际大多数可能做不下去）。
       按照目前的预测，2025年，PD-1在中国的市场也只是100亿以内，这还是终端价，换算成企业利润估计能到20亿不错了，这还没有考虑未来可能的产品降价……假设这40家都做出来，那么至少需要7年以上的时间，整个行业才能把这个品种的研发费用回本、还不考虑投入的利息、机会成本。7年后，谁直到会咋样呢。。。。

    综上，全行业去搞创新药，是急功近利的行为，事实上，90%的企业不具备这种能力，只是去赌博罢了。