9月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布，其TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）治疗斑块状银屑病的上市申请已获FDA批准，商品名为Sotyktu。氘可来昔替尼是全球首款获批上市的TYK2抑制剂，国家药品监督管理局也于7月15日受理该药物的上市申请。
银屑病是一种广泛流行的、慢性、系统性免疫介导疾病，严重影响患者的身体健康、生活和工作，全球至少有1亿人受此疾病困扰。斑块状银屑病以皮肤表面明显的圆形或椭圆形斑块上覆盖有银白色鳞屑为特征。现有系统性治疗方案能起到一定治疗效果，但无法满足患者的治疗需求，仍有许多中重度银屑病患者未得到充分治疗甚至未得到治疗。
氘可来昔替尼是一款具有独特作用机制的口服高选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂。其通过选择性靶向TYK2抑制参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子（如IL-23、IL-12和I型干扰素）的信号传导。氘可来昔替尼通过与TYK2的调节结构域结合实现高度选择性，促成TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3。
FDA本次批准是基于2项关键III期临床试验（POETYK PSO-1 和POETYK PSO-2）的积极结果。两项试验均为全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂和阳性药物对照研究，分别纳入了666例患者和1020例患者，旨在评估氘可来昔替尼对比阿普米司特（apremilast）和安慰剂治疗中重度斑块状银屑病成人患者的疗效和安全性。共同的主要终点为第16周时银屑病面积与严重性指数（PASI）评分改善75%以上和sPGA 0/1（静态医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清除）的患者比例。
数据显示，第16周时，与安慰剂组和阿普米司特组相比，氘可来昔替尼组PASI评分改善75%以上和sPGA 0/1的患者比例显著增加。试验还达到了所有次要终点，氘可来昔替尼在症状负担和生活质量测量值上表现出显著且具有临床意义的改善。此外，氘可来昔替尼耐受性良好，因不良事件导致的停药率低。
今年5月，BMS公布了POETYK PSO长期扩展研究（POETYK PSO-LTE）进行2年后的数据。该研究是一项开放标签、多中心III期临床试验，共纳入1452例患者，旨在评估氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病成人患者的长期安全性和有效性，预计于2026年7月完成。数据显示，在第60周时，氘可来昔替尼组PASI评分改善75%以上的患者比例为77.7%，sPGA 0/1的患者比例为58.7%。
BMS首席医疗官Samit Hirawat博士表示：“今日Sotyktu获批，对于那些对局部和常规治疗不满意的中度至重度斑块状银屑病患者来说是激动人心的一天。这是BMS的另一项非凡成就，因为我们提出了一种新的作用机制，这是近10年来批准的第一个用于治疗中度至重度斑块状银屑病的口服药物。我们相信Sotyktu是治疗这类患者的一个突破，并且我们对它在其他免疫介导疾病中的潜力感到兴奋。”
除银屑病外，氘可来昔替尼还被开发用于治疗银屑病关节炎、头皮银屑病、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等多种免疫性疾病。此外，针对TYK2靶点，BMS还有另外2款药物（BMS-986202和BMS-986322）在研，BMS-986202处于II期阶段，BMS-986322处于I期阶段。可以说，BMS是TYK2抑制剂赛道的资深玩家了。
TYK2抑制剂全球研发进展
截至目前，全球共30款在研TYK2抑制剂，除氘可来昔替尼外，共19款进入临床阶段，其中2款处于III期临床阶段，4款处于II期临床阶段。
brepocitinib
brepocitinib是一款TYK2/JAK1双重抑制剂，最早由辉瑞开发。2022年6月，辉瑞与Roivant共同成立Priovant，并授予Priovant该产品和另一款TYK2抑制剂ropsacitinib的全球开发权以及美国和日本的商业化权，而辉瑞将持有Priovant公司25%的股权。目前，Priovant正在开展brepocitinib治疗皮肌炎的注册性III期临床试验，试验共纳入225例患者，预计2024年12月完成。
杰克替尼（jaktinib）
杰克替尼是一款由泽璟制药自主研发的非选择性JAK抑制剂，其对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可以通过抑制激活素受体1（ACVR1）活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。
Momelotini
目前，杰克替尼正在开展针对骨髓纤维化、斑秃和特应性皮炎的III期临床试验。此外，今年6月，泽璟制药宣布杰克替尼治疗骨髓纤维化的III期研究在期中分析中达到了预设的主要终点。基于此，泽璟制药将向CDE提交新药上市申请前（Pre-NDA）的沟通交流申请。
BMS-986202和BMS-986322
BMS-986202是BMS在氘可来昔替尼的基础上进行结构改造得到的新型TYK2抑制剂，目前正在进行针对银屑病的II期临床试验。
NDI-034858
NDI-034858是一款由Nimbus开发的TYK2变构抑制剂，是通过基于结构的药物设计方法得到的。目前正在进行针对斑块状银屑病和银屑病关节炎的II期临床试验。在一项针对斑块状银屑病的I期临床研究中，NDI-034858表现出改善多种疾病病理学指标并使银屑病中失调的分子和炎症通路正常化的作用。值得注意的是，细胞实验数据显示，NDI-034858对TYK2的选择性优于氘可来昔替尼。
ropsacitinib
ropsacitinib是辉瑞开发的一款选择性TYK2抑制剂，目前正在开展针对溃疡性结肠炎、银屑病和化脓性汗腺炎的II期临床试验。
TLL018
TLL018是一款由高光制药开发的高效的、选择性的口服JAK1（IC50=4nM）和TYK2（IC50=5nM）双重抑制剂，它对JAK2或JAK3的效力大于1µM。目前正在开展针对类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的II期临床试验。