新春伊始，美联储12月会议记录公布。炮哥鲍威尔一声炮响，给大家送来了暴跌行情。美联储加速升息，生物科技公司，所有的收入都在遥远的未来，现在怎么也得重新按照新的现金流折价。不算不知道，一算这估值都得腰斩，于是代表各种生物制药黑科技小公司的指数xbi这今年以来已经下跌20%还多。
升息预期下的估值重估，固然有其道理。但是泥沙俱下的局面下，我们也需要看到是不是投资机构在泼泡沫满满的洗澡水的同时，把极具成长价值的“孩子”也泼了出去。毕竟，作为生物黑科技公司，估值的中枢还是应该是管线。一个药物，一个器械的失败与成功，对应的是价值的彻底毁灭，或者成长十倍乃至百倍的变化，而加息的估值变化，相比之下都是一个二阶小量。
笔者斗胆，先吹一吹从自己持有的几个Crispr基因编辑黑科技公司的平台价值。
Crispr基因编辑法，是细菌和病毒几十亿年战争中，细菌进化出来对抗噬菌体病毒的武器。这种大自然的馈赠，在2012年才由卡彭提尔和杜德纳两位科学家主持的实验解开了其中奥妙，使得Crispr为人所用。与逆转录病毒和慢病毒半随机插入基因的方法相比，crispr胜在精准，指哪插哪。与锌手指（Sangamo）和Talen相比，crispr既简易又强大。
Crispr在人体药物领域最早上市的是三家公司，$CRISPR Therapeutics(CRSP)$ ，$Intellia(NTLA)$ ，Editas。由于某些历史原因，crispr cas9基因编辑的专利东西分裂，一花两叶，分别是欧洲卡姐和美西杜姐的加州大学阵营，和张峰等人的美国东岸的布罗德研究所阵营。
西Crispr阵营中卡姐2012年在欧洲拉了一只队伍搞起来的公司叫做crispr therapeutics（现在总部在美东），而杜姐在2011年，也就是她们的crispr论文发表之前在美国就拉了一只队伍，搞的公司叫做caribou。后来caribou想把crispr各种应用分开成立公司，就把人类方面的crispr cas9专利独家授权给了intellia，caribou换取大量intellia股权。再后来caribou的团队又眼红反悔，自己也做起了治疗人类的crispr药物，和intellia打起了官司，这个我们以后有空再讲。
东crispr阵营里张峰，刘如谦，Joung等人2013年底在搞了一个公司叫做Editas，杜姐也是创始人之一。但是杜姐毕竟在intellia等公司都是大股东，利益冲突，她后来就不参与editas了。张峰，刘如谦，Joung三人组后来以刘的单碱基编辑为主要技术在2018年又成立了一个公司叫做$Beam Therapeutics(BEAM)$ ，这也是后话，按下不表。
我们泛泛地谈一下crispr技术能做什么其他技术干不了的事情，以及现在它的缺陷，再分开谈一个一个公司。
普通人看到基因编辑，感觉就是逆天改命，为所欲为。实际上当然不是这样，最早期的基因疗法依赖于病毒的逆转录，基本只能做一件事情，就是往人体细胞里插入一段基因，但是插入位置是随机的。这随机插入到一些重要的和DNA修复或者细胞凋亡有关的基因上，很可能触发细胞癌变。2000年，一项通过修改造血细胞基因来治疗严重免疫缺陷病，俗称“泡泡男孩”病的临床试验中，9个参与者中的4个发展出白血病。这对患者和药企来说，显然都是不可接受的。后来使用腺相关病毒能使插入随机性得到很大改善，会把插入位置主要控制在人体基因组的一个特定位置（另一种腺相关病毒的用法是不整合进基因组，但是长期观察发现其实仍然有随机整合迹象，此处暂不展开）。也就是说，把基因组比作一本莎士比亚剧作的话，通过前述技术，我们只能像不识字的小孩一样，在剧本里随机乱塞一段台词，最好的腺相关病毒技术也只是能在一个确定的页码和段落里插一段台词。而对于某些页面上我们看到的错别字我们想修改，或者重复段落想删除，或者缺漏段落想在这个确定的地方增补，这些在当时都是做不到的。
锌指蛋白和talen技术的出现，让更精确的基因编辑成为可能。而crispr cas9技术（下述crispr专指crispr cas9相关，暂不展开其他cas12等相关技术）在2012年登台亮相，让可能几乎一夜之间变成了现实。简单的理解，crispr就好像一把带查找功能的剪刀，在先导RNA里我们可以设置我们要选址的DNA片段，然后crispr cas9就会找到这个片段的位置，把DNA在这里一刀剪开。细胞的DNA修复机制会再将剪断的DNA修复，但是修复过程中可能引入一些错误，比如多了少了或者补错了一个碱基对，这个位置的基因就会失灵，行话叫做被KO了。这好比是我们黑进了存着莎士比亚剧作文本的硬盘，在一个确定的位置头我们乱改了某个汉字字符的半个字节，这样我们再打开这个文件时，这个字就变成无意义的乱码了。
我们还可以再复杂一点地使用crispr这把魔剪。比如我们可以在一个多出来的重复段落前后各自剪一刀，那么DNA修复以后很可能就是去掉这个重复段落的正确文本。我们还可以让crispr带着一小段字条到细胞里，那么剪开DNA以后，细胞修复时可能把这段字条当作是修补的材料，正好塞在剪开的这个位置。这几种复杂一点的用法显然比较依赖DNA修复时候的偶然性，比如它不一定会把这张自带字条塞进去，或者它有可能把字体反转过来接进去。
所以，crispr最擅长的还是精确地查找一段DNA，然后原地咔嚓一剪，破坏（KO）这一段基因，添加和删除功能用起来还是很不靠谱的。
能原地破坏一个致病的基因片段，也已经可以治疗一些原来无法治疗的疾病了。基因治疗还有一个很大的特点，就是一次给药，终生受益。细胞带着改动后的基因就在体内扎根了。也就是说一些原来其他疗法可以治疗的病症，比如原来用siRNA来沉默一段基因表达的病症，理论上也可以都可以用crispr在源头上来破坏这一段基因，好处是这就治愈了，不用再吃药了。
那crispr基因疗法的坏处是什么呢？坏处就是要是基因改错了，那就是改错了，基本上没法反悔了。
为什么还会改错了呢？首先，用于查找的基因片段是17-20个碱基长度，再加上两端的Pam有一定选择性，对应4的18次方以上，对比人类基因长度30亿，按说大概是能查到唯一的基因位置。但是人类基因并不是一个纯随机的分布，另外，更糟糕的是其实crispr也不是你文本编辑器的查找功能那样那么精准，和你要查找的目标偏差几个碱基的时候它也有一定概率能够“模糊”匹配上。所以哪怕设计得很好，也有一定匹配到一个错误的基因位置的可能，行话叫做脱靶。好在其实人类30亿长的基因里头大部分也都是垃圾（不少也就是古老的病毒侵袭插进来的垃圾文本），所以一不小心把垃圾片段改了也没事。真的要是运气不好，改了关键基因呢？那也一般没事。因为关键基因改了以后这个细胞八成就不灵了，自己死了，所以错误基因也留不下来。
但是，不要忘记基因编辑面对的不是一个受精卵，而是数以亿计的细胞！所以倒霉的事情概率再低，也是可能发生的。万一crispr脱靶打到了抑制癌症相关的基因，这个细胞可能就变成癌细胞了。癌细胞生长不受限制，它开始时数量再少，最后也会造成很大危害。
crispr还有一个问题不是脱靶，而是这个剪开DNA。哪怕剪开位置再精确，据研究，也可能带来染色体形状异常，很长一段基因片段丢失等等问题。这些一样是可能致癌，或者致病的因素。目前对这些问题的发生机制还不完全了解，完全解决这些问题的办法还没有太多头绪。
所以还是要回到一个风险收益的问题上来。一方面当然研究人员在尽量减少风险，另一方面还是要看收益。比如这是用于癌症治疗，不治疗的话患者可能几个月就会死，那么有很小的致癌风险也不是不可以接受。或者不治疗的话实在太受疾病折磨，或者随时有疾病发作可能会死的风险，那也可能可以接受致癌的风险。
实际上目前crispr公司也都是挑这样的病做研发的，基本每个crispr公司都做的病症有：CarT疗法体外编辑T细胞治疗血液癌，镰刀型红细胞贫血症和地中海贫血症。
因为各个公司管线区别还是很大，接下来需要开新帖分开各个公司来谈了，还需要讲非常重要的递送问题，以及财务状况。crispr几个公司讲完以后再讲不剪开DNA双链的单碱基编辑公司Beam。大家下集再见。
行文仓促，本人又是外行，角色扮演砖家。本文只为抛砖引玉，还请方家指正。本人持有提及的各个公司，随时可能买卖。
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