如上图所示,在低浓度下JAK1能够被完全阻断,但是随着药物浓度的升高,JAK2也开始被阻断。
而JAK家族的每个成员都发挥着多种作用,所以当JAK药物对其他JAK家族成员出现抑制的时候,会产生多种副作用。
Deucravacitinib则采用了差异化结构设计,其与TYK2的假激酶结构域JH2结合,使TYK2呈非活性构象。
与JH1结构域不同,不同的JAK家族成员的JH2结构并不相同,所以在通过抑制这一结构域,能只阻断TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导,并不会抑制其他的JAK通路。
事实上,人们早就发现了这个变构位点存在,只不过此前通过与JH2结合达到只抑制TYK2,而不与抑制JAK家族成员的想法仅仅停留在概念上。
直到百时美施贵宝针对TYK2研发的变构程序,将 TYK2 的选择性提高了几个数量级,超过了所有其他以前的方法,最终deucravacitinib的临床二期试验成功,这一概念才得到证实。
此外,在研究过程中百时美施贵宝还发现,决定TYK2抑制剂选择性的一个关键甲基非常容易被代谢,所以使用氘原子进行替换,解决了这一问题。
实验室检测结果也证明了,接受deucravacitinib治疗患者中没有发现与JAK1、JAK2、JAK3相关的不良反应信号。
可以说,正是在经过层层改造、优化后,百时美施贵宝终于得到了一款成功的TYK2抑制剂。
目前,deucravacitinib正在被评估用于银屑病、银屑病关节炎、狼疮等多种免疫介导疾病。在自免领域,一个不容忽视的新势力玩家正在缓缓出现。
/ 04 /总结
Deucravacitinib获批上市之后,也彻底让TYK2抑制剂成为“风口”, Nimbus、Ventyx 、Alumis 等第二代 TYK2 抑制剂玩家备受瞩目。
9月12日,Ventyx公司的股价就大幅上涨64.98%,市值一度超过20亿美金。
一场关于TYK2抑制剂的追逐战已经开启,国内药企也没有落下。
目前,包括高光制药、嘉越医药、启元生物、诺诚健华、海思科、百济神州等药企,都在开展TYK2靶点药物的研发。
虽然安全性问题一直犹如达摩克里斯之剑高悬在JAK药物都得头顶。
但百时美施贵宝用亲身经历告诉我们,一切都可以通过技术去解决问题。
这也进一步说明了,核心研发能力在创新药行业的重要性。
就国内创新药如今所处的阶段来看,Fast follow已经难以破内卷,未来通过创新式的结构优化、差异化的结构设计,向First in class/Best in calss迈进才是正道。
百时美施贵宝后,谁能成功?让我们拭目以待。