活性生物骨已于10月11日公告获批，$正海生物(SZ300653)$ 管理层和临床试验负责专家也于近日连续通过获批后的交流会、评审报告解读专题会议和三季报业绩交流会议分享了很多有价值的信息，对加深理解活性生物骨非常有帮助。
然而即便管理层和专家已经很努力地传递信息，市场对活性生物骨的认知依然存在非常严重的偏差。券商研报里，从几年前到近几日，始终在错误地拿活性生物骨和美敦力Infuse对标；近期的交流会中，很多机构投资者也因为不够了解而纠结于活性生物骨和骨优导、矿化胶原骨、帮固特等没啥可比性的产品来比较；正海生物和活性生物骨热度不高，散户和自媒体本来不多，其中绝大多数也对深入研究没甚兴趣，套用几个专业名词配合想象力把活性生物骨吹成活性神物骨是常见的。
另外，活性生物骨获批是再生医学领域的里程碑式事件，连到位的恭喜祝贺都听不到有点过分了。
自己动手丰衣足食，既是庆祝活性生物骨正式获批的贺帖，也希望通过本文的分享，让更多人对活性生物骨有更准确的理解，少点误解和尬吹，多些理性讨论。
本文仅代表个人观点，只是分析，不是荐股，不一定对，风险自负，不做巨婴。
骨修复材料的根本追求是提高骨修复的成功率，而影响骨修复成功率的要素非常多，并不一定都需要靠骨修复材料来支持。以创伤科为例，10月19日专题会议时党教授就讲过，骨修复材料的使用有非用不可和锦上添花两种情况，即便是在非用不可的情况下，决定骨愈合成功率的关键要素也不是骨修复材料（哪怕用金标准自体骨），而是看骨折类型、患者身体状况（还有医生是否采取合适的治疗方案和实施水平）。
除了常说的骨修复三大要素（具备骨传导性的支架，具备骨优导性的信号因子和具备分化为骨修复所需细胞的种子细胞），适宜的孔径率，适宜的血管化两个因素也会影响成骨，值得注意。
先说适宜的孔径率。说支架具备骨传导性，只是说明这个孔径足够大，仅保障了材料孔径大小下限，而不约束上限。以脱钙骨基质（DBM）为例，其材料本身的孔径率高达100微米~200微米，骨组织细胞大小多在十几到几十微米之间，过大的孔径并不利于成骨。有研究表面掺入一些其他材料（如金属盐）可以起填充作用减小孔径大小，从而使混合物取得更佳的成骨效果。
再说血管化。骨组织是需要血管运输营养来滋养的，血管化也是骨组织形成过程中的重要步骤，适宜的血管化才能保障新形成的骨组织正常存活，否则会形成坏疽。骨缺损尺寸越大，血管化的重要性就越高。在长段骨缺损的治疗手段中，有截取的自体骨直接带血管的用法，也有通过在缺损处注入骨水泥先行诱导形成富血管膜，再将骨修复材料填入以保障再生骨能获得重组氧气和营养供给的手术技术（Masquelet诱导膜技术）。
三大要素结合孔径率和血管化等等（疾病传播风险、免疫原性风险、支撑性、……）多方面的考量，单从骨修复材料本身来说自体骨几乎是面面俱到地满足，这也是为什么自体骨是公认在各种场合下综合考虑效果和稳定性最佳的选项，是金标准。如果脑子里只有三大要素（骨传导、骨诱导、种子细胞）是很难理解自体骨这个金标准有含金量有多大的。
但并不是说，自体骨就无可取代。在不同的场景下，有些要素供给比较充分，自体骨的优势并不明显，（人工）骨修复材料产品在骨诱导性方面做得更好是有希望打平甚至超越自体骨效果的，例如有研究表面某些特定的脊柱融合场景下，使用美敦力Infuse可以取得比自体骨更好的成骨效果。
既然提到了美敦力Infuse，那我们就细说一下这款全球市场上上市最早销量极高的、带信号因子的组织工程材料类骨修复产品，看看它为什么不适合作为活性生物骨的对标产品。
美敦力的产品形态就是胶原蛋白海绵配rhBMP-2溶液，用的时候泡一下把rhBMP-2溶液吸收到胶原蛋白海绵里，再把胶原蛋白海绵（配合PEEK植入物）植入患者体内。
BMP-2具有极强的骨诱导性估计是个正海生物的股东都有所耳闻，但绝大多数人并不知道胶原蛋白海绵在这里面的讲究。
BMP-2并不是一种能在人体内循环系统长久存在的蛋白质，其半衰期只有7~16分钟。想想也合理，不然这么强的骨诱导能力还能超长时间存在保不齐全身乱长骨头。但对骨修复来说麻烦很大，如果不能在伤患处高于一定的浓度并持续足够时间，那骨诱导就无从谈起了。这时候，载体对保持局部浓度的影响就非常关键。
如果是羟基磷灰石或磷酸钙这类金属，那个保持效果大概在没有到聊胜于无之间，所以专题交流会中党教授也有讲，使用骨优导产品时，要“埋得很深”、“特别小心”，如此才能控制BMP-2成分的扩散，避免出现异位成骨等副作用。
所以实际上，载体（结合）技术非常关键，不是说可有可无用啥载体都差不多的，骨优导这种产品载体技术含量几乎为零，使用上限制极多，别说和活性生物骨比了，和美敦力Infuse比都远不如，胶原蛋白材料比羟基磷灰石加脂体可能打多了。
有胶原蛋白存在的材料维持BMP-2浓度的效果能更强一些，美敦力Infuse用的胶原蛋白海绵则是目前所知的在（物理）保持BMP-2局部浓度方面地表最强的材料了，能把释放时间拉长到1天到10几天不等（取决于初始浓度）。
但即便如此，在超说明书使用的情况下，胶原蛋白海绵也难堪重任，让BMP-2扩散得一塌糊涂，即给患者医生带去了巨大的麻烦，也重创了Infuse的销售业绩。
实际上，FDA只给Infuse批复了3类适应症，分别是（配合PEEK植入物）用于腰椎脊柱融合，用于齿科的2个部位的牙槽增强和用于（带限制条件的）胫骨开放性骨折。
如果你好好看图，不难发现，这3类场景下，泡了BMP-2溶液的胶原蛋白海绵都会被置入一个物理上比较封闭的腔隙内（腔隙通过植入物辅助和自身机体结构形成）。正是这种相对封闭的腔隙结构让Infuse在FDA批准的适应症内反复证明了自己没问题。但一到超说明书使用，缺少这种密封性足够的腔隙结构，那BMP-2的扩散就控制不了，副作用问题便层出不穷。
胶原蛋白海绵在维持BMP-2局部浓度上的“弱势”也决定了BMP-2的释放模式，即早期高爆发，然后浓度迅速下降到低值后再缓慢继续下降。研究表面最理想的骨诱导浓度变化模式时均匀缓慢的释放BMP-2，但这种释放模式不是美敦力Infuse能做到的。（带缓释技术的活性生物骨可以做到）
有了以上的知识，我们再来对比活性生物骨和美敦力Infuse，就很容易看出差得有多大，拿美敦力Infuse作为活性生物骨的对标产品错得有多离谱（包括史赛克等产品）。
活性生物骨是由异种骨经一系列处理后制成的骨支架材料（主要成分为羟基磷灰石和胶原蛋白），与具有胶原特异结合能力的重组人骨形态发生蛋白（rhBMP-2）结合而成的骨修复材料。保险起见，我先多说两句这个骨支架材料。
管理层说过活性生物骨的骨支架材料实际上是个已有产品，即正海在齿科销售的骨修复材料（骨粉）。然后由于在齿科骨粉的主要竞争对手是盖氏的Bio-Oss系列产品（形态也是骨粉），很容易把正海的骨修复材料当做盖氏骨粉（Bio-Oss）的同类产品，但事实并不是这样的。
正海的骨修复材料是用脱细胞技术处理牛骨得到的羟基磷灰石和胶原蛋白结合的产品，盖世的Bio-Oss是用脱蛋白技术处理牛骨得到的羟基磷灰石材料，特地额外掺入胶原蛋白的产品是Bio-Oss Collagen，但也和正海生物的骨修复材料不是一个技术路线的产品。
单从技术路线角度讲，脱蛋白处理的牛源骨修复材料的历史更长研究更多，脱细胞处理的牛源骨修复材料实际上是个复合骨修复材料，相关研究资料少得多。总之，正海的骨粉的先进性还是有的，能不能搞定盖氏产品看后续临床检验和市场推广了。
说回到活性生物骨，讲几句看法先。
CBD-BMP-2对胶原蛋白的“特异结合能力”是核心特征和创新点。当听到管理层在会上提及的“洗都洗不下来”和知道临床试验中极其优异的安全性表现后，我对这个特点的实际效果变得很有信心，也是想写这片文章的必要条件。
在特异结合的实打实有效的情况下，活性生物骨实际上是开拓了一个全新的骨修复材料品类（或者说是个获得了超进化的复合骨修复材料？），其获批是中国乃至世界再生医学领域的全新里程碑，证明了戴研究员团队的智能引导组织再生智能生物材料技术的成功，也为未来智能生物材料在其他领域的应用提供了信心。（包括不限于子宫修复，心血管修复，脊髓修复，……）
由于支架材料的存在，活性生物骨是具备很好的支撑性的，加上特异性的BMP-2结合能力保障安全性（虽然临床试验提供了有说服力的证据，最终下这个结论还要推向市场后进一步验证），以海绵形态存在毫无支撑性的美敦力Infuse完全不能和活性生物骨在应用场景上相比。
Infuse获批的适应症非常有限，但活性生物骨的获批的适用范围几乎可以说哪都能用，适用范围的参考对象应该是异体骨、金属钙盐这类骨修复材料。
Infuse主要销量来自脊柱融合，齿科和骨折的销量与脊柱的销售相比并不起眼，超适应症使用的销量在多年的副作用负面新闻和诉讼影响下也大为缩水，所以有时候简单起见说Infuse主要是靠脊柱融合赚钱没啥毛病。
但市场不是仅仅只有脊柱一个领域，骨修复材料的市场可以按照部位分为五大细分市场，分别是颅颌面、齿科、关节、脊柱和创伤。全球范围看，脊柱是规模占比最大的细分市场，但所有细分市场都加起来，天花板还是比单纯脊柱高不少的。
活性生物骨在上市初期首先瞄准的是创伤市场，但其适应症潜力确是所有骨科细分市场，不从技术路线，从市场分布来看，初期活性生物骨瞄准创伤，和上市就瞄准脊柱的美敦力Infuse不一样，远期看，活性生物骨能全吃骨科市场，美敦力Infuse依然只能以脊柱融合为核心。所以不管看近看远，都不适合拿美敦力Infuse来对标活性生物骨。
广泛的适应症意外的巨大的市场潜力，以脊柱融合的骨修复材料使用为例，说明下活性生物骨瞄准的目标替代产品到底是什么。
脊柱融合手术中，除了使用自体骨和Infuse这类产品来作为主要骨修复材料来保证骨修复效果，同时也大量使用硫酸钙、羟基磷灰石、异体骨等来作为辅助骨修复材料。
考虑到活性生物骨的特性，既可能可以替代主要骨修复材料（由于有BMP-2的存在），又可能可以替代辅助骨修复材料（由于骨支架材料的存在）。
能否替代主要骨修复材料，需要临床实践检验，浓度比Infuse低是劣势，但缓释技术带来的缓慢长期BMP-2释放模式是优势。
这里我额外提一嘴，如果能很大程度替代自体骨，那么活性生物骨会是能改变骨科手术方式的存在。就以Masquelet诱导膜技术为例，导致其无法处理更大长度骨创伤的一个重要限制就是自体骨的供给量，如果活性生物骨能在长短骨修复过程中大量替代自体骨，那么Masquelet诱导膜技术能适配的骨缺损长度很可能进一步增大，而不需要通过骨搬运技术这种相对让患者更痛苦的方式进行骨修复治疗。
能否替代辅助骨修复材料，主要看安全性，BMP-2不乱跑，还能更好的促进成骨，那相对辅料的临床优势是很大的（卖得如何也看推广和价格等诸多因素，但安全性是第一位考虑）。
在进一步分析市场空间之前，再次强调，接下去的分析都是存在前提条件的，这些前提条件是否成立一定要看临床检验的结果，不能仅凭理论外推就过度乐观。
根据以上分析，我们知道活性生物骨既有替代自体骨的潜力，也有替代普通骨修复材料的潜力。而美敦力Infuse并没有替代普通骨修复材料的潜力，其市场份额主要是来自对自体骨的替代（直接替代和满足自体骨满足不了的情景）。
替代普通骨修复材料的市场空间估算无外乎先估个总体市场规模然后给个比例，是存量为主的竞争，替代自体骨修复材料的市场空间估算则应更多考虑增量。
以美敦力Infuse为例，在2002年7月2日获得FDA的PMA认证启动销售，在2003年到2007年期这5年时间里，美国骨修复材料市场规模从不足700亿美元增长至将近1500亿美元。在此期间，Infuse Bone Graft的销售额从可以忽略不计暴涨到了708亿美元，为全美骨修复材料市场贡献了9成的增量、5成的总量。（Infuse直到2007年3月才被FDA批准用于齿科，2002年到2007年的销售业绩几乎由骨科骨缺损单一细分市场获得，口腔科植入材料市场贡献甚微，另外2007年之前Infuse的销售几乎没受到副作用问题的影响）
这种彪炳的战绩，就是替代自体骨所能取得的市场空间的一个参考。结合一下国内的骨修复市场规模数据，假如活性生物骨在脊柱领域能像Infuse那样替代自体骨，按照Infuse当年的暴走路径线性推导，5年就能做到12亿利利润。
这还只是脊柱一个细分市场，如果是骨科全科，真按照Infuse模板，5年利润超过20亿也能行。万一效果特别好，无法靠美敦力Infuse等产品满足的海外市场表示请出口活性生物骨赚点美元……
不过活性生物骨能不能在某些应用场景下替代自体骨目前是难以确定的，临床检验也需要以年为单位的时间，万一不行，加上以国内的情况和正海管理层多次表达不追求暴利的态度，5年过去只赚1亿也是行的。或许，要等后续的销售数据和股权激励计划制定的指标来给出更多答案。
另外活性生物骨初始目标市场是创伤骨科，至于脊柱骨科和其他细分骨科什么时候涉足，涉足后能多大程度替代自体骨或替代已有骨修复材料都是未知数。之前的预测主要是为了说明能否取代自体骨对市场潜力的影响巨大，至于估算的数字当段子听就行，不用当真。
我也疑惑过为什么活性生物骨要一开始瞄准创伤而不是看上去油水大得多的脊柱，后来想想，这是应该重点科研项目的创新所在，可能也是更好的竞争策略——在潜在竞争对手无法涉足的地方先站稳脚跟，再来推进。这样即便美敦力的Infuse进如中国市场了，对活性生物骨早期积累口碑也毫无影响。如果是一开始瞄准脊柱，万一Infuse实现进口，在没有足够临床积累之前和老牌产品竞争就会陷入劣势。
市场潜力大不大也要看技术壁垒，如果竞争者很容易就进入和复制，那也没啥确定性可言。我个人认为活性生物骨的技术壁垒相当高（结合前面讲了这么多的知识点，应该能感受到其中的技术难度吧）。哪怕按照专利2025年到期以及最短2年的临床试验来算，5年时间也够积累不小的先发临床病例数量和医生认可的先发优势，这样仿品很难追得上。
另外我想呼吁一下，考虑到组织工程学想搞个商业化产品动辄10年起步的特点，有没有可能在相关专利或是审批上给点优待？免得好不容易产品上市结果发现专利保护期没几年了，以更好的鼓励坚持创新。
本文主要关注活性生物骨产品本身，至于医保政策影响啥的，诸位见仁见智，就先不多讨论了。
最后，祝贺活性生物骨顺利获批，感谢戴研究员团队和正海生物十几年的磨剑付出，期待智能材料技术能为我们带来更多好产品。
以上。