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作者：贾立娜（知识产权出版社有限公司）
随着 CAR-T 细胞治疗技术热度上升，越来越多的企业开始进入该领域，市场竞争愈发激烈，专利布局作为市场竞争的有力武器，各公司对 CAR-T 细胞治疗技术专利布局更加重视，近年来 CAR-T 细胞治疗技术专利申请呈现爆发式增长。本文以全球 CAR-T 细胞治疗领域的专利数据为研究样本，通过分析该领域全球及中国专利申请趋势，技术来源及主要创新主体情况，对 CAR-T 细胞治疗技术专利布局情况有所了解，为 CAR-T 细胞治疗领域的生物技术公司技术研发和专利布局提供参考。
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell， 嵌合抗原受体 T 细胞）治疗技术，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一，属于过继性细胞治疗领域。它利用基因改造技术对 T 细胞进行基因重编程，具体来说，是利用基因工程技术为 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活 T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体（CAR），使 T 细胞变身成为 CAR-T 细胞，靶向杀死癌细胞。2017 年 8 月，诺华公司 Kymriah（靶向 CD19 的 CAR-T 细胞）被美国 FDA 批准上市，标志着 CAR-T 细胞疗法真正进入临床应用。截至目前，全球已有 6 款 CAR-T 细胞治疗药物上市（表 1），2021 年更是集中上市了 4 个产品，这让 CAR-T 细胞疗法成为肿瘤治疗领域最热门的技术之一。
近两年来，随着越来越多的 CAR-T 细胞治疗药物上市应用，更多的肿瘤患者通过使用该技术获得康复，使得CAR-T 细胞治疗技术成为生物技术中的发展热点，我国也有越来越多的生物技术公司和制药企业进入该领域，积极进行技术研发。而因应用前景广阔，市场竞争激烈，各公司对CAR-T 细胞治疗技术专利布局也尤为重视，2015 年后专利申请增长尤其明显。本文以全球 CAR-T 细胞治疗领域的专利数据为研究样本，通过分析该领域全球及中国专利申请趋势，技术来源及主要创新主体情况，对 CAR-T 细胞治疗领域专利布局情况有所了解，为 CAR-T 细胞治疗领域的生物技术公司技术研发和专利布局提供参考。
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全球专利申请情况
1.1 全球专利申请趋势
CAR-T 治疗这一概念早在 1988 年就被以色列科学家Zelig Eshhar 提出，经过 20 余年研究改进，近几年在临床上取得较大突破，目前该技术运用到血液肿瘤的临床治疗在技术上已十分成熟，治疗的效果也日益提升，在实体肿瘤治疗应用的研究也正在如火如荼的开展中。
截至 2021 年 11 月，全球已公开的 CAR-T 领域专利申请达到 18899 件，其中中国专利申请 2456 件，国外专利申请 16443 件，中国专利申请占比 13%。
最早涉及 CAR-T 细胞治疗技术的专利是优先权日为 1993 年 7 月 16 日 的 由 综 合 医 院 公 司（GENERALHOSPITAL CORPORATION） 所 提 出 的 专 利 申 请（EP804552B1），该件专利公开了通过表达哺乳动物细胞嵌合受体来引导细胞应答的方法，该嵌合受体包括能够特异性识别和结合的靶细胞（如肿瘤细胞）的胞外部分，和包含蛋白 - 酪氨酸激酶所形成的信号的胞内部分，其能够通过信号通知所述治疗细胞破坏受体结合的靶细胞。但自这件专利出现以后，至 2010 年前，CAR-T 细胞治疗技术均处于技术摸索阶段，专利申请数量较少，年专利申请数量不足 30件（图 1）。在此阶段，我国在该领域还没有专利申请，全球 CAR-T 细胞治疗领域的专利申请均位于国外区域。
队 在 新 英 格 兰 医 学 杂 志（New England Journal ofMedicine，NEJM）上发表了使用 CAR-T 技术治疗 CLL（Chronic Lymphoid Leukemia） 的文章， 标志着利用CAR-T 细胞治疗肿瘤成为现实，在抗肿瘤免疫治疗领域引起轰动。此后，CAR-T 细胞治疗领域专利申请呈爆发式增长，2011 年至 2018 年专利申请增长率高达 118.8%。也是在2011年，中国才出现 CAR-T 细胞治疗领域的专利申请，但数量很少，在 2015 年后才在该领域有明显的专利申请增长。
1.2 专利区域竞争
从专利区域竞争来看，CAR-T 细胞治疗领域专利申请数量最多的国家是中国和美国，二者累计专利申请总量相差不大，显示出 CAR-T 细胞治疗技术在中国和美国具有较强的市场竞争压力（图 2）。从技术来源地来看，中国和美国的本土申请占比较高，分别为 58% 和 70%，可见这两个国家竞争压力主要来源于本土申请人。欧专局、日本、澳大利亚和加拿大也是 CAR-T 细胞治疗领域专利申请数量较多的国家 / 地区，是 CAR-T 细胞治疗专利技术拥有者较为重视的市场区域，但这些区域的本土申请占比较低，竞争压力主要来源于国外申请人。
CAR-T 细胞治疗领域，向世界知识产权组织提交的PCT 专利申请也非常多，总量达到 2829 件，超过在中国、美国的专利申请量，表明 CAR-T 细胞治疗领域的申请人极为重视将研发成果在全球布局专利，具有较为强烈的抢占国际市场愿望。从 PCT 专利的来源地构成看，美国申请人是 CAR-T 细胞治疗领域 PCT 专利申请的最主要贡献者，60% 的 PCT 专利申请由美国专利申请人所申请，美国CAR-T 细胞治疗领域专利申请人在全球专利布局中具有非常大的竞争力。
1.3 主要专利申请人
截至 2021 年 11 月，CAR-T 细胞治疗领域共有专利技术产出 7111 项（以同一件专利为优先权，在不同国家或地区所申请的技术方案基本相同的数件专利为同族专利，1 组同族专利为 1 项专利）。全球专利技术产出 TOP30 申请人是 CAR-T 细胞治疗领域最具技术竞争力的创新主体（申请人数据已经过子公司合并处理），TOP30 申请人中，有 21位来自美国，3 位来自中国，来自瑞士和英国的各有 2 位，还有 2 位分别来自法国和德国（表 2）。各主要专利申请人在全球布局的主要区域集中在美国、WO 和欧专局，显示出美国和欧洲是 CAR-T 细胞治疗领域优势创新主体最为重要的目标市场。而澳大利亚、加拿大、日本、巴西、中国也是主要专利技术拥有者较为重视的目标市场。
宾夕法尼亚大学（Univ Pennsylvania）、诺华公司（NOVARTIS）和百时美施贵宝（BMY，含其所收购全资子公司 Juno Therapeutics）是 CAR-T 细胞治疗领域专利技术产出最多的 3 位申请人。其中宾夕法尼亚大学与诺华公司有着较多技术合作，联合申请专利数量非常多。百时美施贵宝拥有的专利技术数量与诺华公司相当，但专利布局区域有较大差别，诺华公司更为重视美国市场，而百时美施贵宝对欧洲市场则更为重视。
从专利申请量和专利技术产出量的对比可以看出，国外申请人对 CAR-T 细胞治疗技术专利的全球布局更为重视，平均每项专利在约 3 个区域进行专利布局。其中 UCL 商务公司（UCL Business）和吉利德（Gilead）的专利布局强度更大，专利布局与专利产出比值达到 5.5 和 4.6，为全球市场竞争奠定更为坚实的专利基础。
中国有 3 位申请人进入 TOP30，分别为深圳宾德生物技术有限公司、上海细胞治疗集团和科济生物医药（上海）有限公司，这3家公司分别位居TOP30的第13、24和28位。相对来说，中国申请人对在国外专利布局重视程度不够，对产品向海外市场扩张信心不足，专利布局主要集中在中国本土，只有科济生物医药（上海）有限公司拥有全球发展的野心，在全球主要区域都进行了专利布局。
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中国专利申请情况
2.1 中国专利申请趋势
我国 CAR-T 细胞治疗技术起步较晚，直到 2011 年才开始有相关专利申请（图 3）。早期的专利申请主要为国外来华申请人所申请，美国的宾夕法尼亚大学、贝勒医学院、美国卫生和人力服务部是其中专利申请的主力。2015 年后，随着全球专利申请数量的快速攀升，我国 CAR-T 细胞治疗领域专利申请也有较大程度的增长，2016 年后专利年申请量超过 400 件，2017 年开始，中国本土申请数量超过国外来华申请，成为中国 CAR-T 细胞治疗领域专利申请的主力。
2.2 中国专利技术来源地
整体上看，CAR-T 细胞治疗领域中国申请主要来源于本土申请人，但国外来华专利申请占比也超过 40%，仍较突出（图 4）。上海市是我国 CAR-T 细胞治疗技术发展最为突出的城市，上海细胞治疗集团、上海恒润达生生物科技有限公司、上海邦耀生物科技有限公司、上海优卡迪生物医药科技有限公司、科济生物医药（上海）有限公司、亘喜生物科技（上海）有限公司都在 CAR-T 细胞治疗领域积极探索并实施专利布局策略。除上海市外，北京市和深圳市也是中国本土 CAR-T 细胞治疗技术的优势城市，北京市的中国人民解放军总医院、深圳市的深圳宾德生物技术有限公司、深圳市体内生物医药科技有限公司的专利申请较为突出。美国申请人是CAR-T细胞治疗技术国外来华专利申请的主力，占国外来华申请的 85%。百时美施贵宝、美国卫生和人力服务部、宾夕法尼亚大学、纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心等都是美国来华申请专利的重要申请人。
2.3 中国专利主要申请人
中国专利申请 TOP30 申请人中，有 17 位是中国本土申请人，10 位是美国申请人，另外 3 位申请人分别来自瑞士、法国和英国。
CAR-T 细 胞 治 疗 领 域 中 国 专 利 申 请 人 中， 深圳 宾 德 生 物 技 术 有 限 公 司、 宾 夕 法 尼 亚 大 学（UNIVPENNSYLVANIA）、百时美施贵宝（BMY）专利申请数量位居前三位，是中国 CAR-T 细胞治疗专利技术最具优势的创新主体，而诺华公司（NOVARTIS）、上海细胞治疗集团、美国卫生和人力服务部在中国也具有非常明显的 CAR-T 细胞治疗专利优势。
从专利法律状态看，除苏州普罗达生物科技有限公司、武汉波睿达生物科技有限公司的失效专利较多外，其他TOP30 申请人专利维持效果均较好，待审专利占比非常大，具有潜在授权前景。而目前在 CAR-T 细胞治疗领域拥有最多有效专利的是上海优卡迪生物医药科技有限公司，拥有 26件有效专利，重庆精准生物技术有限公司、宾夕法尼亚大学、科济生物医药（上海）有限公司和中国人民解放军总医院拥有的有效专利也较多。
从 近 3 年 专 利 申 请 占 比 来 看（ 近 3 年 指 2019 年 至2021 年），广东昭泰体内生物医药科技有限公司、华东师范大学、上海邦耀生物科技有限公司、广州百暨基因科技有限公司、重庆精准生物技术有限公司近年来在 CAR-T 细胞治疗领域加大了研发力度，专利申请非常活跃，近 3 年专利申请占比均超过了 40%。
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总结
随着 CAR-T 细胞治疗技术热度上升，越来越多的企业开始进入该领域，市场竞争愈发激烈，专利布局作为市场竞争的有力武器，各公司对 CAR-T 细胞治疗技术专利布局更加重视，近年来 CAR-T 细胞治疗技术专利申请呈现爆发式增长。截至 2021 年 11 月，全球已累计了 7111 项专利技术，全球范围布局 18899 件专利申请，其中在中国布局的专利申请有 2456 件，全球占比 13%。
中国和美国的 CAR-T 细胞治疗市场竞争压力最大，专利壁垒较高，专利申请数量均超过 2000 件，由于二者的本土申请占比较高，因此竞争压力主要来源于本土申请人。CAR-T 细胞治疗领域的申请人具有较为强烈的抢占国际市场愿望，PCT 专利申请数量较高，美国申请人是该领域PCT 专利申请的最主要贡献者，其在全球专利布局中具有非常大的竞争力。
宾夕法尼亚大学、诺华公司和百时美施贵宝是 CAR-T细胞治疗技术领域专利技术产出最多的 3 位申请人。国外申请人更为重视 CAR-T 细胞治疗技术专利的全球布局，其中诺华公司更为重视美国市场，而百时美施贵宝对欧洲市场则更为重视。中国申请人中除科济生物医药（上海）有限公司外，其余专利技术拥有者对产品向海外市场扩张信心不足，专利布局仅集中在中国本土。
虽然 CAR-T 细胞治疗技术中国申请主要来源于本土申请人，但国外来华专利占比也较突出，中国专利申请 TOP30申请人中，有 13 位来源于国外，美国申请人是 CAR-T 细胞治疗技术国外来华专利申请的主力，其所申请的专利数量占国外来华申请的 85%。上海市是我国 CAR-T 细胞治疗技术发展最为突出的城市，北京市和深圳市发展优势也较大。
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