这些基因治疗公司与大型企业的合作验证了他们的研究成果，并为未来的收入和利润铺平了道路。
撰文 | Taylor Carmichael
编译 | 徐树明
对于非科学家来说，很难判断生物技术公司研发项目的有效性。该公司的药物是否要获得FDA批准、研究的有效性如何，这些问题几乎是无法回答的。在临床试验完成之前，连科学家自己也无法确定自己是对的。那么，外行人如何才能保证投资取得成功呢？
生物技术投资存在巨大的风险，其中有些甚至无法量化。但是有办法减少这种风险。
有一种情况，我十分喜欢见到就是：某生物技术公司与家大型制药公司合作，共同推进研发项目。在大型制药公司中非常聪明和知识渊博的人向小型生物技术公司投资数百万美元时，我乐于看到这种情况的发生。因为这项投资证实了小型生物技术公司项目的价值，同时带来了现金和对未来现金的承诺；而且，如果合作伙伴为药物研发付费，有利于减少支出。
因此，当我研究潜在的生物技术投资时，很高兴看到合作。实际上，这是我在生物技术网站上寻找的第一件事：在检查了公司的产品线之后，我立即查看他们是否有任何合作者。RegenXbio和Denali Therapeutics是两家生物技术公司，它们通过了我的投资测试并对这些投资充满信心。
AAV载体的领导者
生物技术投资中一个有希望的领域是罕见病的基因治疗。这是一个令人兴奋的领域，因为这些药物有望为他们所治疗的疾病提供真正的“一劳永逸”的治疗方法。患者只需服药一次，就可以治愈。
提供基因治疗的一种方法是通过腺相关病毒（AAV）载体，即通过该载体把基因治疗药物引入患者体内，从而达到治疗的目的。AAV属于细小病毒科，Dependoparvovirus属。它的生命周期依赖于辅助病毒的存在，例如AdV。AAV存在于多种脊椎动物中，包括人类和非人类灵长类动物(NHP)。目前的共识认为AAV不会引起任何人类疾病。
腺相关病毒(AAV)作为基因治疗载体的最有希望的属性之一是，其在人类中的低遗传毒性特征，以及缺乏强有力的直接证据表明rAAV可以在人类中引起载体基因组介导的宿主遗传毒性。普遍的想法是rAAV基因组仍然主要以附加体(episome)的形式存在于宿主细胞核。
许多科学家认为，如果这种方法可行，这将是最佳基因治疗载体，那么RegenXbio应该是一项了不起的投资。该公司专门从事AAV载体的开发，并将其技术许可给其他也在寻求基因疗法的公司。
合作伙伴不乏大型制药公司：RegenXbio目前与辉瑞，诺华，武田制药，Ultragenyx Pharma，Audentes Therapeutics，火箭医药公司，Abeona Therapeutics，Prevail Therapeutics，Lysogene和Esteve合作。
这种许可制度使RegenXbio拥有庞大的未来药品专利授权收费渠道。目前，上述公司正在使用RegenXbio的AAV载体进行27项临床试验。RegenXbio公司不但通过专利授权而获得了预付款，还将获得里程碑式的付款，如果这些药物通过临床试验特定阶段，并在批准这些药物上市时获得销售特许权使用费。
我们可以从诺华公司的Zolgensma药物研发过程中，看到RegenXbio公司如何运作。该药物使用RegenXbio的AAV载体，并于去年获得FDA批准。到目前为止，RegenXbio公司已经就这药物获得了近1.9亿美元的付款。该公司还将获得该药物销售的特许权使用费，并在该药物的累计销售额超过10亿美元时获得8000万美元的付款。总而言之，这种药物预计向RegenXbio支付超过3亿美元。
虽然在这27个临床试验中的某些项目可能会失败，但其中一些药物将获得批准。鉴于巨大的成功机会，我们看到，RegenXbio的14亿美元的市值似乎实在太便宜了。
向帕金森、阿尔兹海默病等挑战的公司
2017年美国生物科技公司Denali Therapeutics在纳斯达克成功IPO，首次公开发行(IPO)的价格为18美元/股，总共融资2.5亿美元。本次融资也使Denali成为本年度获得最大规模IPO的生物科技股。同时根据BioCenturyBCIQ数据库显示，本次IPO也是继2015年Axovant IPO融资3.62亿美元之后，在美国上市融资额最大的生物科技股。
三名从基因泰克离职的前高管宣布联合创办Denali Therapeutics，该公司专注于治疗神经退行性疾病，例如阿尔兹海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化（ALS）。
Denali的CEO Ryan Watts认为，目前阿尔兹海默病等疾病药物市场太拥挤，几乎所有巨头都在围绕β淀粉样蛋白研发药物。Denali作为一家诞生在基因测序技术高度发达时代的公司，它将避开制药巨头的锋芒，不去追逐β淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白（与帕金森病相关），而是做一家具有“精准医疗”基因的药物研发企业，去追逐新近发现的那些基因。
在大分子药物中，血脑屏障几乎阻止了所有药物到达大脑，有100％被阻止，而在小分子药物中，这一数字是98％。大自然这样做是为了保护大脑。但是，如果患者患有神经退行性疾病，我们该怎么办？当我们的药物无法到达大脑时，我们该如何治疗阿尔兹海默病，帕金森症和肌萎缩侧索硬化？
从Denali公布的信息来看，它的确没有循着制药巨头的老路子，而是将目光集中在RIP1激酶、LRRK2基因和AopE基因上。与此同时，Denali为了让药物更有效地穿越血脑屏障进入大脑，还与英国的抗体研究公司F-star达成价值超过10亿美元合作订单，以及与Blaze Bioscience也展开类似的研究合作。
Denali公司相信它已经解决了这个问题。该公司使用的脑内递送技术可使治疗药物能够跨越血脑屏障，从理论上讲，将可以治愈上述这些疾病。这是一个雄心勃勃的目标，如果公司实现了这一目标，投资者将赚很多钱。这家市值14亿美元的公司目前正在对5种不同的药物进行早期临床试验。
2018年11月Denali公司宣布与赛诺菲合作开发多种RIPK1（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1）抑制剂分子，用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病。其中两种候选分子DNL747和DNL758旨在靶向TNF受体通路中的关键信号蛋白RIPK1，这种蛋白能调节全身组织中的炎症和细胞死亡。根据协议条款，赛诺菲将向Denali支付1.25亿美元的预付款，以及未来可能超过10亿美元的开发和推广里程碑付款。
据IMS Health统计，2015年阿尔兹海默病药物的市场需求为65亿美元，占整个中枢神经系统疾病药物的5%左右，在过去的5年里，这个市场需求已经缩减了1/3，复合年均增长率为-6.2%。IMS Health预计到2023年，由于各种有效的新药面市，市场需求将骤增到150亿美元。这应该是资本愿意冒险的原因之一。
作者简介
Taylor Carmichael 是The Motley Fool公司的专栏作家，主要研究方向是生命科学领域的股票分析。
The Motley Fool是一家多媒体金融服务公司，于1993年7月成立。The Motley Fool在其免费的网站提供各种股票新闻和分析，以及各种支付投资建议服务。之所以起名“Motley Fool”，是来自于莎士比亚喜剧《如你所愿》的灵感。
在2000年至2002年低迷的股市和互联网时期中，The Motley Fool开始提供更多的服务，如小盘股投资增长和科技股投资。
徐树明
编译作者是国家药品监督管理局南方医药经济研究所行业研究员, 熟悉医药市场发展，对医药产业规划，技术评估，可行性研究有一定的了解，收集和整理医药行业的政策、经济、法律等方面信息。
责编 | 姚嘉
总第891期
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