肿瘤疫苗是近年创新药研究的热点之一，小富士觉得“预防+治疗”并举的肿瘤疫苗应用前景将十分广阔，并有望切入千亿美元市场蓝海。今天小富士就援引西南证券观点跟大伙儿探讨一下肿瘤疫苗的发展现状和未来趋势，这可是创新药里的重要部分咯，赶紧Mark吧～
全球抗肿瘤用药市场维持高速增长，创新抗肿瘤药国内市场空间大。
据IMS数据显示，全球抗肿瘤药物市场从2012年910亿美元增至2016年1130亿美 元；中国抗肿瘤市场由2012年的604亿元增长至2017年的1268亿元，预计2018年市场规模可达1447亿元。而从药物结构来看，全球抗肿瘤药物以靶向及免疫治疗药物为主，占比65%；而国内市场抗代谢类、植物药类和烷化剂类药物占比超过50%，我们预计国内肿瘤药物结构未来会向全球看齐，靶向及免疫治疗药物国内市场成长空间大。
肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，是肿瘤免疫疗法的重要组成，其原理是通过激活患者 自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。
美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为以下两大类：
1）预防性肿瘤疫苗，旨在预防健康人群中肿瘤的发展；
2）治疗性肿瘤疫苗，旨在通过加强人体对肿瘤的天然免疫反应来治疗现有的肿瘤。
目前，美国上市的产品有两种类型的预防性肿瘤疫苗可用，分别是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。治疗性疫苗只有一种，用于转移性前列腺癌，是Dendreon公司（现隶属于三胞集团）的Sipuleucel-T（商品名称：Provenge）
肿瘤疫苗为实体瘤治疗重要突破口。
近年新型抗癌药物不断成功商业化，其中最引人注目的是以PD-1和CAR-T为代表的肿瘤免疫疗法。不过这些药物虽实现了划时代的临床结果，但是PD-1对于实体瘤应答率较低，CAR-T针对实体瘤的疗效仍较为有限。治疗性肿瘤疫苗因其促使免疫细胞高特异性的针对肿瘤攻击，有望成为实体瘤免疫治疗的重要突破口。
Provenge（Sipuleucel-T），普列威，第一个在美国被批准用于治疗目的的肿瘤疫苗， 开创了癌症免疫治疗的新时代。2010 年4月29日，美国 FDA 正式批准，将Dendreon公 司的Provenge 用来治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌，成为首个被美国 FDA 批准上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该领域20年的不懈努力终于取得了成功。
个性化疫苗和联合用药为肿瘤疫苗发展趋势。
肿瘤疫苗经过数十年的发展，取得不少理想结果，亦积累了大量经验。目前，制约肿瘤疫苗技术发展的两大因素为：（1）抗原的免疫原性弱造成肿瘤免疫耐受；（2）抗肿瘤免疫逃逸佐剂的设计。为了解除这两方面因素的限制，研发个性化肿瘤疫苗和联合用药治疗成为了未来肿瘤疫苗发展的两大趋势。
尽管肿瘤疫苗经历了数十年的发展，但仍有许多非常重要的治疗难点需要去攻克。其中 一个重要的途径是联合佐剂的应用，其思路在于增强抗原免疫原性和抑制肿瘤免疫抑制作用。目前，许多类型肿瘤通过抑制机体的免疫反应，使得机体对肿瘤抗原产生耐受性，机制包括下调 MHC 分子的表达逃避机体识别，上调免疫抑制受体破坏免疫反应的效率。与之对应的， 目前肿瘤疫苗针对的策略包括：对抗原免疫原性的增加以及设计合理的佐剂策略。
肿瘤疫苗发展历经数十年，虽然遇到重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。未来发展趋势主要包括：
1）发展新抗原、新的抗原运载方法，包括病毒载体、纳米颗粒载体等；
2）疫苗联合其它免疫治疗方案，现阶段小鼠模型显示出非常积极的结果。疫苗、免疫 检查点抑制剂单独使用时，显示出有限的临床结果，但是当两者或者三种联合治疗方案共用 是结果显示出非常良好的治疗效果。
发展新抗原是研发个性化肿瘤疫苗研发的重要方向，个性化肿瘤疫苗的关键要素之一，在于找到精确的肿瘤突变位点，并由此选择最优免疫反应的突变位点，进而用于制作个性化肿瘤疫苗。前期实验常利用下一代测序（NGS）技术，比较肿瘤样本与正常组织的基因组序列的差异。但是，目前仍有许多局限，一方面肿瘤样本的代表性，活检获得的肿瘤样本可能不具有代表性；另一方面，目前能确保的是核苷酸序列 编辑设计的准确性，但不能保证基因转录、翻译及修饰后的表观遗传学的可靠性。
收购+自主研发推动国内行业发展。
目前中国在研肿瘤疫苗项目共计47个，在全球范围内仅次于美国和欧洲。2017年7 月三胞集团以8.1亿美元的价格收购拥有全球唯一肿瘤疫苗细胞治疗产品的企业Dendreon，将极大推动国内治疗性肿瘤疫苗市场的发展。此外，包括海欣股份和西比曼生物在内的企业通过自主研发取得一定的临床进展。同时，国外公司也通过合作在中国进行临床和商业化，这对整个行业都有极大促进作用，国内市场前景光明。
2017年1月9日，中国民营企业三胞集团与全球生物医药界企业 Valeant公司在旧金山达成股权收购协议，以 8.19 亿美元收购后者旗下美国生物医药公司 Dendreon100%股权，创下中国企业收购美国药品的最大交易纪录。不同于此前中企收购仿制药品，这是中国企业在美国收购的唯一原创药物。此次并购完成后三胞集团将成为全球首个前列腺癌细胞免疫疗法 Provenge 的拥有者。目前PROVENGE是唯一的前列腺癌细胞治疗疗法，未来 3-5 年没有其它的疗法进入该领域。
投资策略与重点关注个股：推荐关注临床项目多、DNA 肿瘤疫苗技术领先的Inovio Pharmaceuticals (INO.O)和技术领先，两项核心产品进入临床III期的Advaxis Inc.（ADXS.O）。国内多数肿瘤疫苗项目目前仍处早期研发阶段，医药巨头鲜有公布在研的肿瘤疫苗产品项目，但根据目前海外肿瘤疫苗研发的积极进展，A/H 股上市公司中深耕抗肿瘤领域且研发实力强的药企极有可能加入赛道，布局肿瘤疫苗研发管线，推荐恒瑞医药（600276）、中国生物制药 （1177.HK）、石药集团（1093.HK）。
风险提示：研发失败风险、替代疗法出现的风险、销售不及预期的风险。
（市场有风险，投资需谨慎）
$恒瑞医药(SH600276)$ $中国生物制药(01177)$ $石药集团(01093)$
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风险提示：
1、市场有风险，投资需谨慎。
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