“土鳖的我”随笔谈谈中国的“土鳖”创新药

在中国股市一提到科技股，股民第一反应肯定是TMT行业，其实大部分所谓的TMT公司不过是挂羊头卖狗肉，充其量是生产一些元器件的制造业而已，从研发投入看，创新药才是真正的科技股，今年科技50中生物医药公司占了7家，预计后续会持续提高占比。在A股短期股价的走势，一般是由景气度决定的，这个景气一般是短期利润大幅增长或下降，也可以是突发性消息引起的人气高涨或恐慌。股价长期的走势一定是公司战略规划、经营增长的稳定性等许多因素共同决定的，具体指标很多，但FCF和ROE是非常重要的参考。股价涨了会被发掘出各种上涨的理由看好，变成了因为涨所以好股票。下跌也会被找出各种不好的消息加以解读，变成了因为跌所以差公司。也许公司还是那个公司根本毫无变化，只不过在股民中的短期情绪发生了变化而已。

这三年创新药突然成了香饽饽，科创板上市的公司2成以上都是生物医药类公司，以第5套上市标准登录科创板的全是“创新药”企业，但在6年前市场对创新药根本不感兴趣，认为创新药就是样子货、赔钱货。市场对创新药并不感冒，这源于当时中国的医保制度对创新药并不友好，医保目录长期不更新，恒瑞医药和信立泰的创新药艾瑞昔布和阿利沙坦因为无法进入医保，销售长期在百万级别徘徊。各家药企靠仿制药、中药注射剂、辅药神药躺着就能把钱赚了，谁会了吃力不讨好的研发创新药。但随着医保准入制度的完善，每年都有医保谈判，各家上市的创新药可以通过医保谈判进入全国医保，进而快速放量。同时国家推出了仿制药一致性评价和全国带量集采，仿制药进入了夕阳行业，毛利率大幅下降，各家药企纷纷转型”创新药“，特别是国家科技创新战略的推动，各创投基金在一级市场上疯狂出击，只要创业型药企有几个拿的出手的”科学家“，能做出完美的PPT，各大投资人是挥舞着支票簿蜂拥而来，这也影响到了二级市场，股民对”创新药也是趋之若鹜，这从雪球这次征文奖金之丰厚就可以看出来，股市的“风口”在哪里，雪球就在哪里，风来了猪都可以吹上天，雪球当然也可以上天。

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很多股民对创新药这一概念听了很多，但了解了皮毛的估计就不多了，创新药投资的门槛其实很高，需要长期追踪一些研发管线和临床进展，如果感觉自己没能力跟踪研发进展，我觉得得还是购买 @创新药ETF 基金比较好，毕竟门槛比较高的行业还是交给专业人士比较好。

投资创新药股票并深入研究的股民，在生活中基本可以充当个冒牌医生，平时指导一下亲戚朋友服药，挂号去看病的时候还可以和医生“掰扯”一下，指导一下医生如何合理开药，还可以理直气壮的拒绝xx注射剂，医生强行开了也可以瘪嘴随手撇垃圾桶。如果你投资创新药公司并长期深入研究，我估计你也可以达到这样的水平

创新药其实归根结底分为“突破创新”和“跟随创新”两种。中国目前基本处于跟“跟随创新”阶段，无论是me-too、me-better的成品药，还是Fast Follow的模式，说破大天都是跟随欧美公司的热门靶点进行“二次创新”，研制可以突破专利限制的独特设计。中国的创新药历史就是一部不断进步的历史，未来也许会出现被全球认可的BIC和FIC药物，我们完全可以看到那一天的到来。

下面我就简单讲讲中国创新药“土鳖”公司的“土鳖”玩法，毕竟看文章的投资者大部分都没有喝过“洋墨水”，感觉这样更接地气。

中国早期开发的创新药并不被世界认可，只能在国内自己玩玩，以石药集团的丁苯酞最有名，2005年丁苯酞软胶囊上市，2009年进入医保目录。2010年丁苯酞注射剂上市，2017年进入医保目录，丁苯酞化合物专利理论上2019年就到期了。通过丁苯酞的药品说明书来看，其药理作用并没有被明确的研究出来，只是大约知道其能提高脑血管内皮的NO和PGI2水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等来治疗脑卒中。那么丁苯酞是作用于什么类型的靶点受体呢，目前还不知道，也不必知道，只要疗效被认可同时几十亿的大卖就行了，你说呢? 也许是丁苯酞的作用太过复杂，临床实验成本太高，企业以无心在深入探究其机理，反正欧美主流并不认可这个药，这就是第一代中国创新药，也可以说是“神药”。

回顾丁苯酞的研发历程其实非常曲折，丁苯酞最早由中国医科院药物所发现，1999年专利获批生效，同年石药集团收购当时刚完成一期临床的丁苯酞。2005年获批上市之前公司累计投入超过3.5亿元，并专门成立恩必普子公司，但上市初期丁苯酞发展并不顺利，可以说卖的非常差，原因就是没进医保目录，上市当年亏损3000万元，之后一直延续亏损的状态，2009年公司出售恩必普药业。2009年丁苯酞被纳入全国医保目录成为了丁苯酞扭亏并快速放量的重要推手，2010年丁苯酞达到盈亏平衡，2011年增速回升，2012年石药集团重新买回恩必普药业，丁苯酞迅速成为公司利润增长的主要动力，2019年突破了50亿大关

后续贝达药业开发的埃克替尼、信立泰收购的阿利沙坦酯、恒瑞的艾瑞昔布，这几个品种是真正按照欧美主流模式开发的me-too类药物，这几个药上市较早，各有特点。这应该算一个升级吧，标志着国内创新药真正进入了me-too时代。

贝达药业仅仅依靠埃克替尼就维持了财务上的平衡，一个药就有百亿以上的市值，随着后续管线的展开其股价也是扶摇直上。信立泰在被集采重创后依靠阿利沙坦酯勉强接续上了产品线，后续更是砍掉了大部分仿制药，把研发经费都集中到了创新药身上，但毕竟有了几年的空档期，股价就只能在低位徘徊一段。恒瑞就不必多说了，其能维持4000亿的市值，归根结底是闭环三个头滚动不止，因为集采暂时没有打击到注射剂，大头的仿制药还在造影剂、麻醉剂、抗肿瘤注射剂的带领下放量前行，主营收入节节攀升，中头的创新药管线接续的非常完美给了最佳的想象空间，小头的研发投入全部“费用化”，金额更是连年大幅增长，在这种情况下每年还可以保持2成以上的利润增幅，市场实在找不到其它还能做的这么完美的生物医药公司了，其股价高高在上就不难理解了，同理还有迈瑞医疗也是这个驱动力。

me-too和me-better都是企业自己宣称的，立项的时候人人都说自己的是me-better，但市场一律都给贴上了me-too的标签，因为无论是better还是too，你都要得到整体医药界的认可，但现实都是企业王婆卖瓜自卖自夸。即使是名副其实的me-too类药物，其药物特性也都不错，还另有一些不同的核心卖点，关键是中国目前许多号称me-better的创新药，其实很大一部分连me-too都不是，很多就是me-worse，现阶段国家也默认了，国家希望几年后支持企业继续发展的利润来源于创新药，哪怕是“伪创新”也好过于企业的营收和利润来自于“仿制药”，要与世界接轨，这是一个必然的过程。如果企业要做“仿制药之王”，那也可以啊，一年申报30个以上ANDA就行啊。可以参考正大天晴和齐鲁制药，五年后手里拿着几百个通过一致性的仿制药批文，也活的很滋润很潇洒。但有一些企业根本就没战略，还处于没头苍蝇阶段，无论是创新药还是仿制药这两个发展方向前后都不靠，既没准备孤注一掷搞创新药，同时仿制药申报还慢的出奇，每年申报上市的仿制药就寥寥无几，几年后仿制药批文也就几十个，这样的企业几年后会越过越憋屈，当然这样做短期因为研发投入少，利润自然水涨船高，嗨，市场就好这一口，股价居然还大幅上涨，殊不知这就是饮鸠止渴，牺牲未来为现在的股价买单。

中国的me-too创新药核心的价值其实是用来突破外企的专利限制，这些药物也只敢在国内卖，为什么呢？关键点是慢，me-too类药物立项开发的时候，其同一类靶点的FIC已经在国外上市了，跟随的各外企都处于报产或者Ⅲ期阶段，me-too类药物不敢到国外去做临床，因为N年以后上市的时候FIC药物仿制药已经要出来了，根据国外的市场环境，这样药物基本卖不动，投入和产出不匹配，价值非常的低。国内还不是这个情况，外企在中国一般比美国上市要晚了几年，你如果速度够快执行力够强，改一改分子式也差不了两三年，比如翰森制药(HK:03692)最近上市的第三代EGFR-TKI阿美替尼，其实就是奥希替尼的me-too，改一改分子式，2014年10月立项，用了近6年，这就是一个比较快的案例。 泽璟制药的多纳非尼片也是典型的me-too，当然了最近出的数据，他们宣称是better，OS长了一个多月，副作用小一些，如果不是全球多中心，单纯国内的数据就那么回事，我们就姑且信之吧，但是太慢了，差不多水平的仑伐替尼仿制药估计更早上市，PD1+贝伐更好一点，最后关键需要看商业化的水平，简单点就是拼医药代表的数量和能力。

也许是国情不同，中国的医生合法收入太低，和社会平均收入拉不开档，因此潜规则盛行，me-too类药物在中国的核心的卖点不是药效，而是销售能力，头部企业动辄万人的销售队伍那真不是摆设。各药企销售费用长期几倍于研发费用，行贿、带金销售层出不穷，无论是外企还是国内药企，你不拿钱，医院就不让你入院，医生也不会开你的处方，国家目前是默认这种情况，因为只要合法收入不提高，这是个死结，不同点在于，你要是搞的太过分了，就会不定期的搞一搞“扫黄打非”，就看哪家企业、医院和医生幸运的中招了，恒瑞近期就中招了，其实大家不用埋汰它，因为所有的药企都是这么玩。

@青桥阳光 判断me-too类药物的洪峰已经过境，这一点我持谨慎的赞同，我认为最少还有3--5年的好日子，当然即使是me-too类也要有核心卖点，必须是真的me-too，而不是披着too外衣的worse，最近我就看到一个典型的worse，按照FIC改的分子式，连服用剂量都完全一样，Ⅲ期临床试验和FIC参比对照的时候，强行要求FIC也要和它一样的晨起空腹，还在临床设计中特别强调“ 至少餐前半小时 ” 这一点，同一靶点的FIC作为上市十年的老药，说明书一直强调可以同食物同时服用，根本就没有晨起空腹（至少餐前半小时）这种恶心的限制，从这里就可以看出，这款所谓的“创新药”害怕一旦和食物同时服用，临床数据就会体现出它的worse，但这么做患者依从性也会变差，这一点来看同样也是worse。

我看了好几场CDE和总局官员参与的视频会议，其大致的内容基本可以概括为严格临床试验流程和内容，逐步接轨FDA审评制度，给予too类药物三至五年宽松期呵护企业转型，帮助企业逐步过渡至better药物，支持有条件的企业加大创新开发best药物，逐步探索first药物。强力督促有条件的企业加快创新转型，全力以赴为企业转型保驾护航。呵呵国家会给企业三到五年的转型期，让企业经营模式从仿制药逐步过渡到创新药，如果企业还是守着仿制药（仿制药还不加快速度搞）而拒绝拥抱创新（哪怕是“伪创新”），那么随着时间的流逝窗口期的关闭，结局只能是被淘汰。

目前国内药企开始往Fast Follow的模式me-too发展，这又提升了一个档次，前面提到的第三代EGFR-TKI阿美替尼勉强可以算这个模式，另外国内的四家PD-1也属于这个模式，前面提到了跨国药企在美国首发上市后，在国内一般慢几年，这样一算在国内以Fast Follow模式开发的me-too并不比FIC慢多少，以A股的恒瑞医药为代表，港股的信达生物-B(HK:01801) 君实生物-B(HK:01877) 康方生物-B(HK:09926) 百济神州(HK:06160)等也是个中高手，恒瑞的策略是大军团作战，以国内低成本研发为依托（国内研发人员的成本真低），快速跟随国外的前沿技术，新靶点新技术国外药企Ⅰ期临床数据出来的时候，恒瑞就快速立项，Ⅱ期数据出来的时候，恒瑞就报临床开展Ⅰ期临床，因为Ⅰ期临床成本非常低，恒瑞做完后就等着国外的Ⅲ期临床数据，只要国外成功了准备报产，这边立刻开ⅡⅢ期加速追赶，这样可以把风险和速度控制在一个完美的切合点，相当于搭便车，但这是一个非常经济实惠的方法，值得所有国内企业学习。

至于BIC ,这个其实和中彩票差不多，立项开发的时候，很多药临床前都非常完美，但临床试验变数就非常大，实际成药后谁也不知道是否真是同类最优，就是碰运气。国内也许就碰上一个大奖，所以一切都有可能。

简单说一说“突破创新”，其实就是FIC，这个中国目前真不行，首先，各个技术迭代非常快，国内远离最前沿的美国，根本就跟不住。其次，基础也不行，没有学会走就想跑，那结局只能是跌个狗啃屎。最后，现阶段国内的创新药企钱也不够，也不敢去赌。

所谓的FIC，简单说就是赌，这个赌字啊，很不好听，可又找不出一个更恰当的字来代替它，就是这么一回事，啪的一下押上去了，正是因为如此，事情临到了面前，各个药企的投资人又禁不住心扑扑地跳，哪有这个道理啊，心跳的什么呢？既然下决心要搞FIC就不怕烧钱，就不怕竹篮打水一场空，泽生科技的纽兰格林开发了十年以上，连房子也卖掉了也要赌这个FIC，可结果呢？

关于FIC，我就是个真正的土鳖，其实最主要原因是那些前沿的技术我也不懂，英文能力差也看不懂国外最新的数据，实在跟不上那些前沿技术。这些公司主要集中在美国，国内也就几家能勉强做一做吧，前几年热门的是精准靶向的CAR-T、挂N个弹头的ADC、双特异性抗体，最近siRNA、mRNA、ASO等RNA药物又大热，说实话投资者研究这个真力不从心。

研发费用是创新药企业的硬指标，不投入的公司绝对是LOW的要掉队的公司，那些研发费用只占医药工业收入6%以下的公司就不要看了,10%是一个入门级，比例是一方面，也要看钱是不是集中起来专款专用到有钱景的创新药中，如果像科伦药业一样洒胡椒面，那也要谨慎一二。

有几个朋友让我谈谈CRO，泰格医药、药明康德、康龙化成等股价都涨飞天了，我只能泛泛的洒洒凉水，随着带量采购的推进，口服制剂BE试验的数量在整体退潮，CRO整个行业前景并不是各家吹的那么牛叉，对于龙头来说，竞争优势和美好前景大量的卖方研报都有提及，我就不多说了。后续需要关注低档次BE试验比高技术创新药大临床还赚钱这种情况是否还能持续？一致性评价退潮后营收和利润如何维持高增长？投资收益如何进行估值？全球布局的结果如何能够体现？国内大型创新药企业对于自家的重磅创新药越来越倾向于亲自去推进临床，而不是简单的去找CRO，公司如何增加那些没有临床能力的创投医药公司的布局？对于一个准备买入的投资者，需要关注竞争不利的方面，毕竟褒贬是买家 、喝彩是闲人，光听卖方研报的，很难做到独立和客观。

至于各家药企就不具体详谈了，一来篇幅有限，那种长篇大论的Copy+粘贴，也没啥意思，就跟贾会计的PPT一样，存粹来忽悠消遣大家的。我就打了这些字，估计都没几个人能看完，很多企业的研发管线都被研究透了，其实关键在于企业的战略和执行，要根据自己实际情况去立项，不要妄自尊大也不要妄自菲薄，前几年一堆药企立项几个老单抗的生物类似药，很多都是人鼠嵌合，连全人缘都不是，更好的药物不断迭代，现在傻眼了吧，几个亿估计成本收回来都难。一个人要找准定位很难，一个药企要找准定位就更难了。就拿大火的PD-1/L1来举例，前几年超级火，如果一个企业没有PD-1，都不好意思和投资者打招呼，一窝蜂的上马，可你要知道PD-1/L1是要靠大量上适应症来横推的，这是一个赢者通吃的药物，如果你烧不起钱开不够临床，那就是打水漂的结果，不同的PD-1/L1，开二十个适应症和开两三个适应症那是完全的两个世界，就像大象和蚂蚁一样，现在十家以上投资PD-1/L1的那些企业基本都处于上不着天下不着地阶段，钱撒出去了，距离大卖的终点却越来越远，创投资本想退出也难，估值那么高，也没有大药企肯收购，都指望科创板来圈钱，各位可要睁大眼睛啊，科创板如果买错了，就和中国石油一样，一辈子都够呛能回来了。

目前创新药公司投资真的如火如荼，但大家还需要找到自己精准的定位，你的风格是什么？是高举高打不断追高，还是捡烟蒂做困境反转。好公司还要配上便宜的价格，这就需要发挥大家的功力了，从前面我提到的科技50来看，七家中高举高打和困境反转基本是4：3，这充分说明了无论到什么时候，在投资者的夹袋中，低价格拧干水分的企业还是有一席之地的。

生老病死，最后发现病带给我们的痛苦最多，感悟也最多。在生病期间唯一相信的也许只能是药物了，祝愿中国在创新药领域能迎头赶上世界最先进的技术，让中国人的人均寿命继续提升。

$药明康德(SH603259)$ $复星医药(SH600196)$ $海正药业(SH600267)$

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