本帖用以求教各位医药大咖。
一、疗效
在多发性骨髓瘤（MM）领域末线治疗的传统药物中，达雷木单抗（CD38）的临床数据最好，SIRIUSⅡ期ORR为29%，mPFS为3.7个月；GEN501Ⅰ/Ⅱ期ORR为36%，mPFS为5.6个月。而强生/传奇主导的CAR-T最新临床数据ORR为100%，mPFS为近20个月，sCR为86%，也比传统药物高出很多。在MM领域，完全缓解（CR或sCR）具有非常大的意义，病患只有达到完全缓解才有可能在无进展生存和总生存期上获得明显受益。传奇CAR-T这一指标高达86%，比传统药物高一个量级。我们还可以看到，诸如Bluebird的bb2121等等处于临床试验中的CAR-T产品均表现出较传统药物高得多的完全缓解指标。我理解其中的原因在于充分利用了人体自身免疫体系的强大功能。所以有人说CAR-T是革命性的技术。当然这个技术未来还有很长的路要走。
CAR-T非常好的临床数据毫无疑问会在MM赛道上设置一个很高的门槛，让很多平庸的试验药品望而却步。
二、市场空间
关于CAR-T在MM领域的市场空间，多位医药行业分析师做过测算，从几十亿美金到百亿美金不等，不赘述。我从另外的角度做一些定性分析。
①治疗MM的第一大药来那度胺2019年销售额高达108亿美金，为全球第四大药（前三大分别为：修美乐阿达木单抗192亿、艾乐妥阿哌沙班122亿、可瑞达帕博利珠单抗111亿）。当然来那度胺也有其它适应症。不知道哪里能找到来那度胺对应MM的销售额数据。（注：james_nj提供的数据：来那度胺70%用于MM）
②Global data预计全球MM患者数将每年平均以4.6%的复合增长率增长，2027年达到55.5万例病患。
③根据美国国家综合癌症网络（NCCN）诊疗指南，多发性骨髓瘤分为孤立性浆细胞瘤、冒烟型（无症状）骨髓瘤、活动型（有症状）骨髓瘤。孤立性浆细胞瘤首选针对患处的放疗；冒烟型骨髓瘤患者需进行定期检查；活动型骨髓瘤患者中约50%可接受干细胞移植。对于不适合干细胞移植患者和适合干细胞移植的患者均需要持续性地进行药物治疗。
④相比于已经上市的两款CAR-T（Yescarta和Kymriah）的适应症，多发性骨髓瘤的市场规模更大，在血液瘤中发病人数仅次于非霍奇金淋巴瘤。
⑤2019年发表于Leukemia上的一篇文章引用统计数据指出，非三重难治性患者中位OS只有11.2个月，而五重难治性患者（CD38单抗,两种PI,两种IMiD难治）中，中位OS仅5.6个月。未满足的医疗需求很大。
⑥在过去的十几年中，蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米），新型免疫调节剂（如来那度胺）以及单克隆抗体（如达雷木单抗）等陆续登场，MM的治疗领域发生了显著变化。尽管取得了这些重大进展，然而几乎所有患者最终仍会复发，对新治疗方案的出现持续存在着迫切需求。
三、医保支持
CMS（美国医保和医疗补助中心）宣布自2019年10月起将面向Medicare患者的新技术附加付款（NTAP）从50%提高至65%。接受CAR-T疗法获得的报销费用将由18.65万美元增加至 24.25万美元，从而促进CAR-T细胞疗法的市场渗透。
最近诺华就就其CAR-T（Kymriah）与CMS达成协议采用按疗效支付的收费形式，根据患者接受治疗一个月后的疗效进行支付。细节待查。
未来商业保险的介入值得期待。
四、CAR-T的经济性
CAR-T药物因为其针对患者的定制性特点导致成本超高，进而导致的价格超高。基于现有两款CAR-T的超高定价，业内预测传奇即将BLA的CAR-T定价在30万美金以上。初看起来这个价格一定会让很多患者望而却步。但如果通盘计算总体费用，CAR-T其实与传统药物比较反而显现一定的经济性。
2019年4月，一项对美国MM治疗经济性的研究估算了FDA批准并且NCCN推荐的三联疗法在首年的治疗费用，5种三联疗法每个患者首年的总费用分别为17、27、29、32、33万美金，平均为27.6万美金。
Janssen于2020 ASCO通过Abstract展示了一项MM治疗费用研究。这项回顾性队列分析评估了对于至少接受过三种药物治疗（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、达雷妥尤单抗）的患者，其医疗费用和医疗资源利用情况（HR）。结果表明，接受过三重治疗后的每位病人月平均治疗费用约为38,214美元,即年平均费用约45.9万美元。不难看到的是，高额的MM药物费用，住院治疗和频繁的门诊导致了三重难治后高昂的治疗成本，突出显示了对有效的，且疗效持久的MM治疗方法的迫切需求。相比之下，CAR-T治疗可避免门诊、住院治疗的高费用以及持续给药给病人带来的不便。
五、产业界的行动
在MM药品产业界主要有两大家族，一是新基（Celgene，已被BMS收购），其MM领域有三个药品，来那度胺2019销售额108亿美金（含小部分其它厂家仿制药），占MM全部用药的55%；泊马度胺2017年销售额16亿美金（网络新闻显示2019年超20亿美金）；沙利度胺2017年销售额1.3亿美金。二是强生/杨森，有两个药品，硼替佐米2017年销售额11亿美金；达雷木单抗（CD38）2017年销售额12亿美金，2019年销售额更是高达30亿美金。强生（附属公司杨森）的行动我们都清楚，花大价钱拿下金斯瑞/传奇CAR-T合作权，首付款就高达3.5亿美金。市场可能没注意的是新基，我罗列了新基的五个临床产品：①和蓝鸟合作的bb2121/bb21217；②和Fred Hutch合作的FCARH143；③和MSKCC合作的MCARH171；④自己独立推进的JCARH125；⑤自己独立推进的CC93269。五个临床产品和强生/传奇CAR-T竞争。这是不是说明产业界对MM领域和CAR-T的高度重视呢？
六、风险
我在六月初的金斯瑞股东年会上问目前临床中CAR-T的风险，IR用非常官方的方式回答说，正式获批上市前都有风险和不确定性。当然在正式场合他这样说肯定没错，但投资者几乎没有获得有用的信息。根据国际上大数据量的统计分析，上市前最后一期临床成功走到上市的概率在60%以上。另外考虑到FDA孤儿药、突破性疗法认证，外加EMA优先审评认证，传奇临床中CAR-T顺利上市的确具有很大概率。
后面的风险大概有两个。一是销售能否快速上量；二是单件个性化生产的品质控制。这两个问题可以从已经上市的两个CAR-T产品获得部分答案，两个CAR-T上市后第二个完整销售年度（2019年）合计销售额超过7亿美金，对应1800多个病患，且质量控制良好。传奇CAR-T对应的市场更大，医保支撑力度更强，销售表现更好的逻辑是成立的。
让我们拭目以待吧。
$金斯瑞生物科技(01548)$ $传奇生物(LEGN)$ $恒瑞医药(SH600276)$ @james_nj @黄建平