生物科技驱动制药创新的历程

鉴往知来……本文简单梳理了下生物科技驱动生物药和化药创新发展的简单历程。

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医药行业里面新的机会,到底是供给驱动还是需求驱动?

两组思路,一组是供给思路,一组是需求驱动。供给驱动就是去找那些改写游戏规则的技术;需求驱动就是去找那些远未满足的迫切需求。当然最好的机会是用改写游戏规则的技术,去满足远未满足的需求,比如PD-1,比TAVI等。

相比于需求驱动,我们更关注的其实是供给驱动。因为颠覆性的技术突破只要技术够颠覆,就迟早一定能找得到能释放它价值的地方,总能找到合适的使用场景。但是如果仅仅是需求足够的旺盛,我们一段时间内不一定找的到那个技术,比如说阿尔兹海默症、帕金森等等。 需求在不一定找得到供给,但是颠覆性的创新供给迟早能找到使用场景,所以我们更看好技术的驱动,如果它正好可以满足远未满足的需求,那就是一个新的爆发性细分。

过去几十年,生物药这边技术驱动的核心是什么?

Biotech!在这仅仅数十年的时间里,生物科技在医药行业浓墨重彩了许多笔。

50年代DNA双螺旋模型提出,分子生物学作为学科诞生。DNA双螺旋模型以一种极其简洁的假说,解释了很多复杂的现象,这种对学界的冲击是极其震撼的。这种震撼感不亚于牛顿三定律之于力学。一个精美的简洁的学说,吸引了无数的资源,加速了市场对这块的关注,让这个学科的加速蓬勃发展。

之后就是我们看到的,到了70年代,内切酶、连接酶、质粒、PCR、测序等等,都一个个逐渐出来了,包括微生物的一些研究也越来越清晰了。工具齐备之后,就可以尝试产业化了。

70年代开始尝试产业化,因为医药研发都需要个数年的周期,80年代基因泰克生长激素、胰岛素都相继获批了,多肽药物进入爆发期。为什么多肽药物最先爆发呢?多肽药物最简单,没有人源化免疫原性的问题,也没有太复杂的修饰,用大肠杆菌就可以表达,不用非得用细胞去表达。

抗体是1975年开始尝试产业化,1983年就有第一个抗体药物上市了,刚开始的抗体都挂了……因为它有一个免疫原性的问题。抗体80年代就有了,但是到了2000年左右才真正爆发。期间的折腾就是因为这个免疫原性的问题。

为什么抗体会有免疫原性?因为分子量大,多肽是十几KD,抗体是150KD,抗抗体出现之后会影响效果,并有安全性的问题。但是在90年代后,人源化逐渐被突破了,单抗就开始爆发了。然后我们看到阿达木单抗获批了,好多年后PD-1都出来了。

刚开始的时候抗体都是根据靶点筛的,但是筛到一定程度后会出现一个问题,胞外靶点毕竟有限,做到一定程度好靶点就筛的差不多了。再通过筛选新的靶点出现PD-1这样的爆款单抗很难。接下来,抗体要继续创新、继续提高临床效果,靠的就不是跑马圈地找新的靶点,更多的来自于现有的靶点的精工细作。所以工程抗体会是一个必然的趋势,双抗、ADC、合成生物学都是这里面的重要细分。

抗体比多肽难一些,所以爆发也晚。比抗体更难的是入胞的技术。因为不管是多肽还是抗体,毕竟还只是针对胞外的蛋白,这个难度还是小很多的。但是胞外有个极大的局限就是毕竟在90%以上的生命过程是在细胞内的而且蛋白只是一个下游的功能元件,它的功效是远抵不过核酸调控的效果的。所以,随着技术的突破,前沿性基础研究也在逐渐突破,尤其是2010年,2015年之后入胞技术开始成熟。2015年之后第一个真正具有显著临床优势的基因疗法,第一款CART疗法,第一款RNAi疗法药物相继获批。 NGB(下一代生物科技)成潮。 这是会是一个很大的浪潮,抗体只是胞外、只是个下游元件,上游的核酸有更为强劲的效果。

再看下过去几十年,化学药这边技术驱动的核心是什么?

同样是Biotech!

最开始的化药是怎么研发出来的呢?

大家都熟知青霉素、了解二甲双胍、知道紫杉醇,但是我们很难说清它们对应的靶点是什么?因为初期的时候就是不知道。以前化药的发现和研发都是基于某种现象反向筛选的一个鸟枪法策略。我看到菌落周围不长菌,根据这个现象反向推导回溯,找到青霉素。更像是一个盲筛的过程。

但是到了70-80年代,随着分子生物学的渗透,化药的研发有个极大的颠覆。生物学阐明机理之后带来了一个“靶点”的概念,有了靶点之后药可以照着靶点来开发,它就有了一个明确的目标性。 带着目标或具体方向去研究,这种对小分子化药的成功率是极大的提升。

很多创新药是80-90年代之后出现的,这个有一个因素是hatchwaxman法案的推动,更大的因素其实是“靶点”。因为hatchwaxman法案虽然督促了创新,但那么大的变化更主要的还是来自于生物科技,它改写了小分子化药的研发格局,同时带来了生物药的发展。

几个例子,80-90年代,对HMG-CoA的靶点的认识,带来了一批的他汀,对ACEI和ARB的靶点认识,带来了普利类、沙坦类。这种研发改变了很多的领域。包括后来的DPP4、 SGLT2的降糖药都是这类。2000年之后,一个值得重视的新的靶点领域就是肿瘤驱动基因

肿瘤驱动基因开山之作就是诺华的格列卫-伊马替尼靶向BCR-ABL融合蛋白。随着大家对费城染色体研究的深入,大家发现融合蛋白BCR-ABL是急淋白血病的一个关键的因素,把这个融合蛋白抑制之后,病情就得到了极好的控制,这个带来了一个很大的震撼。原来觉得肿瘤是很复杂的,突然发现其实肿瘤也是有些核心的基因所驱动的。

在那之后,一批的小分子抗肿瘤药物奔涌而出。这里面很多小分子靶向药物其实就是酪氨酸激酶抑制剂TKI,比如说典型的膜上的EGFR,贝达的埃克替尼、吉非替尼、奥西替尼;再比如说膜上的HER-2,恒瑞吡咯替尼;膜上的FGFR之类的诺诚健华的ICP-192。胞内的BTK抑制剂,百济的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼;JAK抑制剂,辉瑞托法替尼、泽璟的杰克替尼、恒瑞的SHR-0302等。还有一类比较大的就是多靶点激酶抑制剂,比如说恒瑞的阿帕替尼、天晴的安罗替尼、和黄的呋喹替尼。实际上这也是一个很大的浪潮,这里很热闹,相关的上市公司非常多……

现在倒回去看,就可以看到分子生物学对整个生物制药的重大影响,这也是为什么大家把制药前面加上了生物两个字儿。化药也是基于生物的靶点来发现的,生物药更是基于生物科技来驱动的。

过去几十年,生物制药领域出现了那么多那么的机会……跳出来说,生物科技的发展是功不可没的。很多时候,看上去是公司个体的成就,实际上是技术与时代烙印。对青侨来说,庆幸的是生物技术的大潮仍将汹涌,技术创新与突破仍将不断。

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精彩评论

青侨阳光-林伟05-30 18:46

单抗,是单克隆抗体的简称,我们用抗原去免疫动物或人得到的会是大量分子不同的抗体的混合物,这个打个兔子做做实验室检测是没问题的,但做药是不行的(成分不明确-效果不稳定);1975年杂交瘤技术成熟,利用类肿瘤的同质扩增,可以产生大量的拥有统一的明确的分子式的抗体,利用杂交瘤和后面的衍生技术,我们获得的成万上亿的抗体都是同一个分子,这就有了药用产业化开发的基础(明确成分-可稳定预期的安全与疗效)。所以,单抗的“单”是指“单克隆”的意义。
双抗,是双特异性单克隆抗体的简称,是指在一个单克隆抗体上同时装了两个scFv,这样就具备两种靶向特异性,当然如果你愿意的话,你也可以做成三抗、四抗……。
跟人有两个肾一样,抗体的两边是冗余的对称的Y型结构,它用Y型分叉头上部分去识别抗原,这个叫抗原决定簇,是抗体识别功能的关键,它在Y型分叉的两边是对称存在的,所以有两份。典型的双抗,是把Y型分叉的两边分别装上不同的抗原决定簇。但这里有个两两组合的区分问题,我们要的是AB组合的双抗,但体内会产生AA、AB、BB的两两组合,它们的分子量和理化性质非常相似,区分和纯化比较麻烦,一种办法是设计knob-in-hole,这样原则上只能是AB双抗组装。也有人觉得这样麻烦,干脆还是左右对称,把另一个抗原决定簇的结合域设计在原来ScFv的外面,或者干脆结合在FC端,这样还是对称结构,就没有组装的区分纯化问题;不过这种思路实际上大幅改变了抗体本来的结构面貌,在个别案例里,是有可能会带来空间位阻的问题的。双抗的设计思路非常多,各有优劣。
单抗技术的“单”侧重的是单克隆技术,是指可以跟克隆式的产生大量的拥有相同序列和结构抗体的技术,这是抗体成药的基础。双抗技术的“双”侧重的是能同时识别两个靶点。所以,双抗本质上只是单抗的一个分支,是“有双特异性识别能力”的单克隆抗体。

青侨阳光-林伟05-31 22:58

只是TCRT并不会对单抗的前景有实质性冲击吧,但TCRT技术如果全面成熟,对CART可能会有冲击。

讨论CART和TCRT之前,我们可能需要跳出来了解下“基于基因修饰的细胞疗法”:所谓的基于基因修饰的细胞疗法,典型的是从血液里分离想要的血液细胞,在体外环境下导入设计好的特定基因(原来主要是病毒载体导入、现在普遍升级到CRISPR/CAS9类似的基因编辑工具)导入特定的细胞;目标细胞就拥有了表达我们设计基因相关蛋白的能力,然后把这些“基因修饰后的细胞”在体外扩增后回输;这样,体内就有了大量的拥有我们希望它拥有的功能的目标细胞。

对于抗肿瘤来说,最关键的是T细胞。我们说的CAR实际上相当于是抗体的识别区,所以,如果我们给T细胞导入识别特定靶蛋白的CAR,实际上就让T细胞有了我们希望它拥有的靶向性,相当于让小抗体拽着巨大的大细胞去杀伤目标肿瘤细胞。我们说的TCR是一个远比CAR复杂的蛋白复合物,它可以与靶细胞呈递了特定抗原的MHC复合物结合来激活T细胞。我们往T细胞里导入CAR就是CART,而如果我们往T细胞里导入TCR就是TCRT。

我们经常听到的一个说法,是CART只能识别肿瘤细胞表面的抗原(基本等同只能识别膜蛋白),而TCRT能识别肿瘤细胞内部的抗原(胞内的蛋白也可以被识别)。这是个有意思的问题,CART只能识别细胞表面的抗原,这个很好理解;细胞表面的scFV又不能“跨膜”进入另一个细胞内去结合被细胞膜保护的胞内蛋白。那么,TCRT又是如何做到识别胞内蛋白的?这是因为,大多数细胞,有事没事的时候,会从胞内向胞外吐泡泡(外泌体),外泌体上会有各种成分,其中有一类分子是MHC I或MHC II,它们会结合很多胞内蛋白切割后的肽段,跟着外泌体一起分泌到细胞膜上,这样就能在细胞膜上实现了对胞内抗原的呈递。MHC-I类(MHC-I)分子由大多数有核细胞表达,并且主要将内源性衍生的肽抗原呈递给CD8+ T细胞;MHC-II类(MHC-II)分子主要由专职抗原呈递细胞(pAPC)如树突细胞(DCs)、B细胞和巨噬细胞表达,并且主要将外源衍生的肽抗原呈递给CD4+ T细胞。这里呈递了特定抗原的MHC就可以被TCR特异识别,继而引发继发的生物学过程。
CART能识别的TCRT原则上都可以识别,但TCRT能识别的很大部分CART是识别不来了的,所以,原则上说TCRT技术全面成熟后对CART会有很大冲击压力。但TCRT和单抗之间没有所谓的替代压力。1. 单抗可以只是blocking的功能,也可以是涉及巨噬细胞等其它细胞的功能,并不一定非得是招募T细胞来行使功能,比如CD47单抗影响巨噬细胞通路;2. 而且CART和TCRT作为“基于基因修饰的细胞疗法”,毕竟是个活的细胞,有自我复制的功能,这会带来长效优势也会带来更复杂的安全风险,比如CART常见的细胞因子风暴等;3. 而且抗体毕竟是分子层面的药物,相对清晰可控,而“细胞”对生物学家来说仍然是个充满未知的庞大“黑盒”,有更多不确定不可控的因素;4. 再一个,单抗的制备要完备与成熟得多,细胞的制备要复杂得多。因此,在现在我们听到的绝大部分单抗的应用场景下,与TCRT之间都不存在简单的被替代关系。

接着奏乐接着舞最嗨05-31 23:14

$天能动力(00819)$ 今年,受疫情影响,多数股票的业绩都堪忧,而天能是疫情受益股,业绩本身很好,连续几年都是25%以上的ROE,赚钱能力不输腾讯、阿里,而估值低得像要破产一样。现在,科创板上市+轧空,必将让天能的股价冲上云霄。放眼A、H两个市场,找不出第二只具有快速翻几倍潜质的股票。

稷下小鱼05-30 17:05

文章写的很好,很赞同供给驱动的观点。从产业变迁和迭代的角度看,技术创新是更为基础和根本的驱动力量。不止医药,观察电子信息行业的历史,技术创新驱动发展的例子也很明显,晶体管的发明可以类比解析DNA结构,在晶体管基础上不断衍生的晶圆制程、SoC、封装等等工艺创新迭代,可以类比基因工程、多肽、单抗技术等等。好多技术诞生之初,对技术的应用前景是远未发掘的,随着技术的不断发展完善,应用场景也不断扩展。比如文中提到的pcr,工程抗体。
从投资角度看,要有历史的视野,站在当下,生物医药面临新一代技术浪潮,比如文章中提到的胞内技术。国内公司技术层面总体是落后的,但也有勇立潮头的,比如苏州瑞博生物在搞RNAi,科创板也为这类公司提供了上市条件。
化学的可能一个突破性前景或许就是protac技术了,目前国内公司还没有跟进的。
医药、科技类投资,技术层面的观察是更为根本的,文章梳理的生物药的技术迭代,可以很直观的呈现出投资价值图。

王朝雄06-06 16:28

医药行业的未来:随着技术的突破,前沿性基础研究也在逐渐突破,尤其是2010年,2015年之后入胞技术开始成熟,2015年之后第一个真正具有显著临床优势的基因疗法,第一款CART疗法,第一款RNAi疗法药物相继获批,NGB(下一代生物科技)成潮,会是一个很大的浪潮,抗体只是胞外、是个下游元件,上游核酸有更为强劲的效果。

全部评论

金色阳光5w606-17 08:55

还以为你忘记还有个雪球账号了..

药师只爱医药股06-15 23:43

太专业了

采桑子-06-15 17:51

深度好文,可惜我这个学渣一头雾水

力匀心起06-15 15:54

MHC二类分子存在多样性,目前好像是HLA2居多,人源化HLA2鼠克服抗体本身对HLA2的免疫排斥后,再获得MHC+肽复合物再去制备特异性的抗体,脱离细胞,单纯蛋白层面,可实现性大一些

股市扫地僧60321406-07 17:45