一、 品类发展史
糖尿病在2000年前已经被人们发现，它是一种由于胰岛素分泌不足或外周组织对胰岛素不敏感引起的代谢性疾病， 以持续的高血糖状态为特征，并可能引起各种组织、脏器（如眼、肾、心脏、血管、神经等）的长期损害、功能不全或衰竭。从人类初步认知到最后的精准医疗，糖尿病共经过了4个阶段：
1、 传统经验医疗阶段 18世纪前
对糖尿病的病因和病理认识很浅，不能从解剖和生理上进行认识，治疗手段多以当地植物、生物以及矿物原料作为药品进行资料，比较单一，这时中国的传统医学典籍《金匮要略》对糖尿病有最初的描述，并制定了六味地黄丸、五苓散、人参白虎汤，有一定治疗效果，但只是针对糖尿病的表现症状进行治疗。
2、 化学药兴起阶段 18世纪后
随着医学实验技术的进步，包括微生物学和细胞结构学的发展，人类对生命活动的特征有了一定认识，从解剖和生理上发现了胰岛素与糖尿病的关系，同时化学工业的兴起给人类使用化学药治疗糖尿病带来了条件，这个阶段产生了两类降糖药，一类是磺脲类降糖药（目前国外已经基本淘汰，国内主要用第三代格列美脲），主要的药物机理是刺激和促进胰岛B细胞分泌胰岛素；第二类为双胍类降糖药（还在广泛使用，二甲双弧市场较大），它的主要作用是抑制肝糖元的合成，增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解和周围组织对葡萄糖的利用，抑制糖异生等。给二类糖尿病带来了福音。
3、 胰岛素使用阶段
20世纪20年代，加拿大多伦多大学医学院的教师班廷等人第一次从狗的胰腺中提取了胰岛素，并注射到另一只因摘除胰腺而得了糖尿病的狗体内，狗的血糖很快恢复到正常水平。1922年1月11日，班廷为14岁的患者汤普森提供了第一针胰岛素（动物胰岛素），汤普森就成了依靠胰岛素活下来。这样是人类征服糖尿病的里程碑，之前1类糖尿病属于致命的疾病。
4、 多样化的诊疗阶段
随着人类对糖尿病的认识更加深入，诊疗手段也更加多样化，糖尿病药物成员增加到7大类；药物的使用方式如化学药的剂型、胰岛素的注入方式等都比以往更加便捷；糖尿病的诊断方式（多种类型血糖仪的发明）也比以往更加便捷；药物的价格也比以往更便宜。
二、 品类现状
根据发病机制不同，糖尿病被分为Ⅰ型糖尿病（发病率占比5%）、Ⅱ型糖尿病（90%）、妊娠糖尿病（4%）和其他类型糖尿病（1%）。目前糖尿病尚未有完全根治的方法，控制血糖是治疗的核心。对于糖尿病患者而言，疾病的治疗是一个综合管理的过程，需要饮食、运动、药物、血糖监测和健康教育“五架马车”并驾齐驱。目前，糖尿病治疗方案基本按照“生活方式干预→口服降糖药治疗→胰岛素治疗”的路径开展。饮食控制和运动等生活方式干预贯穿于治疗始终，当单纯生活方式干预不能使血糖控制达标时，即开始药物治疗。随着患者胰岛β细胞功能的减退，血糖控制会越来越难，在治疗不达标的情况下就要进入下一步治疗。
1、糖尿病用药现状
目前糖尿病治疗用药种类繁多，药物机理总体分为两大类胰岛素和降糖药，降糖药又分七大类分别为糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素促进分泌剂（磺脲类、格列奈类）、胰岛素增敏剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂；胰岛素分为一代胰岛素-动物胰岛素、二代胰岛素-人重组胰岛素以及三代胰岛素-胰岛素类似物，还有正在开发的第四代超长效胰岛素类似物。总体来说，糖尿病的用药越来越多样化。
根据IDF数据来看，2015年全球有约 4.15 亿人患糖尿病（患病率8.8%），中国是全球糖尿病患者第一大国，2015 年病患人数高达 1.096 亿人。全球糖尿病患者平均知晓率大概50%，而中国只有30%，其中25%左右的患者得到治疗，在治疗的患者中有40%的患者得到良好的控制，而且美国糖尿病总花费3200亿元（人均1.09万），中国为510亿元（人均465）。目前糖尿病用药是仅次于肿瘤药的第二大药品，（第三为止痛用药、第四高血压用药、第五抗菌用药）其中胰岛素产品占比56%、GLP-1受体激动剂类药物约占10%，DPP-4抑制剂类药物占24%，SGLT-2抑制剂药物占5%，其他传统小分子降糖药占4%（阿卡波糖1%、二甲双胍1%、格列美脲1%，其他1%）。而我国的胰岛素用药占比42.6%，而各类口服降糖药物之间的格局和欧美存在较大差异，用药升级空间较大，其中国内胰岛素制剂占比42.6%、阿卡波糖20%、二甲双胍8.8%、瑞格列奈7%、格列美脲6.3%）。
2、未来的研究趋势
随着基因科学的发展，人类医学对糖尿病的治疗和研究取得了巨大的进展，目前在实验阶段的科研项目主要集中在：
1) 糖尿病疫苗 攻克I型糖尿病；
2) 干细胞移植 将人类胚胎干细胞转化为能制造胰岛素的细胞，并以此治疗糖尿病；
3) 超长效胰岛素 这种胰岛素在进入人体后可与白蛋白结合，延长其生物活性，随后在血液及靶组织中再与白蛋白结合，进一步延长药物的作用时间。
4) 基因疗法 此方法是治疗糖尿病的最新方法，用一种特殊的穿刺针取下患者肌肉细胞，在无菌条件下把组织细胞粉碎，分离成单细胞，放到特定的培养液中培养。待到细胞繁殖到一定程度时，将人的胰岛素基因采取生物化学办法”组装”在人的肌肉细胞内，经过一阶段培养后，上述细胞具备了分泌胰岛素的功能。
三、 政策对品类的影响
政策对医药行业的影响至关重要，尤其是医保政策，毕竟对医药公司来说国家不仅是政策制定着，也承担了一大部分的医疗费用（2015年医保费用占比为30.8%），这也是医药行业的特殊性所在，这里主要对2017医保目录关于糖尿病药物的解读，2017新医保目录中增加了糖尿病用药分为三类：胰岛素类、口服降糖药、新型降糖药等，如下表：
总体来说，胰岛素的使用将逐步向长效过度，目前长效和预混胰岛素类似物价格相对较贵，因此暂归入甲类，归入乙类并进行了用药限制，下次目录调整可能放开。
口服降糖药至增加了三个乙类品种，还有两个乙类升甲类，总体的指导方针应该是纳入改进品种，降低用药副作用的影响，对常用药增加了报销比例。
对新增的新型降糖药的使用都归入了二线用药，总体是因为价格高，需要临床观察副作用等，其主因是价格高。目前此类药物在国内市场占比较低，不仅是未纳入医保，更重要的事此类药物的副作用更小，见效相对较慢，改变或强化医生和患者的认知相对较难，还需要加强营销，加强学会会议推广。
（后续将对新版医保支付政策进行深度解读）
四、 国内重要上市公司
1、胰岛素（170亿市场）
胰岛素是由胰腺的胰岛 β 细胞受内源性或外源性物质刺激后分泌的一种蛋白质激素，促进葡萄糖进入组织细胞，促进肝糖原合成，从而使血糖含量降低，是机体内唯一降低血糖的激素。研发历程共经历了4代，一代用药在逐步被淘汰，四代超长效胰岛素还在研发中，这里主要看二代和三代胰岛素。
1）二代胰岛素（105亿）
二代胰岛素主要包括重组人胰岛素、低精蛋白锌重组人胰岛素和预混人胰岛素（医保甲类用药），基础需求较大，但二代胰岛素的占比份额整体在稳定下降，二代的主要包括诺和灵（诺和诺德 短中和预混）、优泌林（礼来）和甘舒霖（通化东宝）。
2）三代胰岛素（65亿）
三代胰岛素最早于上世纪 90 年代末期由礼来公司研发。相比于二代胰岛素，三代胰岛素注射时间更灵活,起效更快,能显著降低低血糖的风险，给患者带来使用上更大的便利性，因此也一定程度上提高了患者的依从性。三代胰岛素主要包括赖脯胰岛素（包括优泌乐、速秀霖）、门冬胰岛素（诺和锐）、谷赖胰岛素（艾倍得）、甘精胰岛素（包括来得时、长秀霖）、地特胰岛素(诺和平)、德谷胰岛素(Tresiba)及预混胰岛素类似物（包括优泌50、优泌乐25、速秀霖25、诺和锐50、诺和锐 30）。三代胰岛素被纳入新版医保目录乙类，且长效的做了范围限制。整体销售稳定增长。胰岛素类似物国内生产厂商目前为甘李药业，联邦制药申请生产；通化东宝大部分在申请临床，部分已处于临床三期。
2、双胍类（35亿）又焕发青春
二甲双胍 格华止（默克）占比60%以上，国内博雅生物（2016上半年营收4110万，正在扩建产能）等40多家企业竞争余下份额，竞争异常激烈。但2015年美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会2015 年 II 型糖尿病管理指南以及 2013 年版中国Ⅱ型糖尿病防治指南中均将二甲双胍作为治疗糖尿病的一线用药和联合用药中的基础用药。而且2016年二甲双胍用于抗衰老的临床试验已经获得 FDA 审批，二甲双胍目前在公立医院保持稳定增长。
3、胰岛素促泌剂（89亿）厂商竞争激烈 毛利在75%左右
1）格列奈类（33亿）
格列奈类为新型短效促泌剂降糖药，同样通过刺激胰岛β细胞胰岛素的分泌，增加体内胰岛素水平，使血糖水平快速的降低。92%在体内可代谢，多用于老年糖尿病和糖尿病肾病患者。品种包括瑞格列奈、那格列奈，瑞格列奈企业包括诺和诺德、江苏豪森、北陆药业；那格列奈制造企业包括诺华、扬子江和珠海联邦。
2）磺脲类（56亿）
随着各类新型降糖药的层出不穷，以及磺脲类药物的继发性失效等问题，全球磺脲类药物销售额基本保持稳定并有所下降。其中格列美脲和格列齐特2015销售额为25亿与17亿，其他品种销售额较低。格列美脲原研药亚莫利（赛诺菲）占比60%，中国产家包括北陆药业等15家之多争夺余下份额，格列齐特原研药达美康（施维雅）占据了90%的份额。
注：北陆药业瑞格列奈和格列美脲两个品种2016年全年销售额才4000多万。
5、糖苷酶抑制剂（70亿）
α-葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合， 抑制该酶的活性， 从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，同时减缓小肠对葡萄糖等碳水化合物的消化吸收，达到降低餐后血糖的作用，因此更适合以米、面等为主食的东亚国家，在我国的降糖药中占有主要地位。主要品种包括阿卡波糖和伏格列波糖，阿卡波糖为我国第一大口服降糖药，市场规模65亿左右，主要产品有拜糖苹（拜耳 64%）、卡博平（华东制药 30%）和贝希（宝光股份、胶囊剂5%），本品种进入2017医保目录甲类。近期华东制药又研发出咀嚼片剂（非基药），值得关注。
伏格列波糖目前市场规模仅为5亿左右，虽然其胃肠道副作用更小， 进入市场后呈快速增长趋势，但其为医保乙类药，所以难以撼动阿卡波糖的市场地位。
目前竞争格局较为分散，包括倍欣（日本武田 55%）、江苏晨牌（30%）、华东医药（较少）、海正药业（较少）和江苏万邦（较少）。
5、新型制药（3亿）重点分析仿制药和创新药的研发进程和品种
1）DPP-4抑制剂
GLP-1 在体内易被 DPP-4 酶降解，迅速失活，因此通过给予 DPP-4 抑制剂同样可以达到控制血糖的目的。 DPP-4 抑制剂类药物通过口服给药，患者依从性远高于注射的 GLP-受体激动剂。DPP-4 抑制剂具备依赖葡萄糖浓度的降糖机制、对β细胞具有改善作用， 同时对肾脏具有保护作用。在副作用方面，不会诱发低血糖、不会导致体重增加和肠道副作用。代表药物包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀等。其中西格列汀及复方制剂首个上市并占据近50%的份额，复方制剂呈现稳定增长态势，全球总体销售90亿美元左右）。国内市场还无药物上市，整体市场尚未打开，2016年整体大概有4亿的销售额。目前国内申请临床的DPP-4类制剂药有42项目之多，恒瑞医药的磷酸瑞格列汀片正在申请生产，2017年有望生产，2013 年开始获得临床试验批准的产品还包括豪森药业的托西酸贝格列汀片， 山东轩竹（四环医药）的盐酸依格列汀片（申请临床阶段），重庆复创医药（复星医药）的苯甲酸复格列汀胶囊（申请临床阶段）和科伦药业的氢溴酸替格列汀片（申请临床阶段）。
2）GLP-1抑制剂
又称胰高血糖素样肽-1，GLP-1 受体激动剂通过激动 GLP-1 受体而发挥降低血糖的作用，同时，近年来研究表明 GLP-1 类似物能够降低 II 型糖尿病患者的体重和收缩压，有益于患者心血管健康。由于 GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血浆半衰期不足两分钟，所以需要通过持续静脉滴注或者持续皮下注射产生疗效（使用不便捷）。主要产品包括利拉鲁肽（2010年上市，市占65%，2015全球销售额26.8亿美元）、艾塞那肽（及缓蚀剂）和度拉那肽等。国内目前上市的只有利拉鲁肽和艾塞那肽，目前三生制药拥有百泌达的独家商业权。国内的翰宇药业在申请利拉鲁肽的生产，但患者使用不便捷。
3）SGLT-2抑制剂
SGLT-2 是一类特异性分布在肾脏近曲小管 S1 段的葡萄糖转运体，其生理功能是负责约 90%葡萄糖的重吸收。 SGLT-2 抑制剂可以增加肾脏葡萄糖的排出量，从而达到改善糖尿病患者的高血糖状态。不同于传统降糖药物的是， SGLT-2 抑制剂作用不依赖胰岛素，且没有传统降糖药物的毒副作用，可以应用于糖尿病的任何阶段，同时具有可减轻体重、降低血压的优点，胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。目前市场上共 6 个单方 SGLT-2 抑制剂产品： 达格列净、卡格列净和恩格列净、伊格列净、鲁格列净和托格列净，另外还有和二甲双胍的复方制剂，全球总销售额18.6亿美元左右。其中杨森制药的卡格列净的销售额13.3亿美元，但随着2015年FDA提示的骨折等警示，2016销售额出现明显下滑。与 GLP-1 类药物相比，SGLT-2 抑制剂类药物为口服片剂，患者依从性更好，与 DPP-4 类药物相比，SGLT-2 抑制剂类药物的控制血糖效果更加，如果2018-2019 年卡格列净、达格列净心血管受益临床试验结果得到肯定，必将再一次推动 SGLT-2 抑制剂类药物销售。国内正大天晴、科伦药业、恒瑞等在申请临床。
6、胰岛素增敏剂（15亿）
有增加低血糖的风险，且可能体重增加和水肿等副作用，安全性不能保证，并且和胰岛素联合使用有骨折和心衰的风险，因此销售整体下滑明显。
7、血糖仪检测（60亿）
血糖检测是糖尿病管理的重要组成部分，也是实现慢性病管理的数据采集入口，对糖尿病的并发症防治很有意义。血糖监测系统属于国家第二类医疗器械，主要包括血糖仪和血糖试纸。照血糖仪的测量方式不同，可以分为指血血糖仪、连续血糖仪(更便捷)和无创血糖仪（更安全）。连续血糖仪是未来发展的方向，国内圣美迪诺、美奇以及三诺生物；无创血糖仪精准度不够，有天然的弊端。
国内市场外资占40亿、国产20亿，其中有三诺生物、鱼跃医疗和通化东宝（重点关注其打造慢性病管理平台的战略，对其未来三代胰岛素的推广很有意义）。
五、 投资机会
1、关注什么细分品类
1）三代胰岛素，胰岛素使用升级换代；
2）新型降糖药，降糖药的升级换代，要特别注意新型降糖药的FDA副作用警示。
3）跟踪干细胞和基因疗法的进展
2、关注的公司
（1）通化东宝（二代胰岛素医保甲类、三代胰岛素预申请生产、慢性病管理平台新模式）。PB：8，PE：45 ROE:23%；
（2）甘李药业（三代胰岛素入医保乙类，产品丰富）待上市
（3）博雅生物（二甲双胍再焕青春，产能扩长）PB：7.8，PE：60 ROE:14%；
（4）恒瑞医药（扩充糖尿病药品类，新型药品相继申请生产）PB：9.7，PE：46.5 ROE:23%；
（5）翰宇药业（多肽产品预生产，该类产品的弊端是使用不便捷）。PB：4.4，PE：52 ROE:12%；
（6）三诺生物（连续血糖仪）PB：5，PE：58,ROE:9%;
3、估值现状
医药行业总体的利润率在9%左右，平均PE40左右相比A股总体PE20溢价明显，虽公司之间差异较大，但总体来说估值偏高。而美国医药股估值如下：赛诺菲（PE22，PB2，总收入347亿美金 ROE 8%），诺和诺德（PE16，PB2，总收入1117亿美金 ROE 82%）,礼来（PE33，PB7 总收入200亿美金 19%），诺华（PE26.3，PB2.5 总收入494亿美金 ROE 8.8%），默克（PE46 PB4.3 ROE9.5% 总收入398亿美金），美股目前处于历史高位，而A股却普遍比美股估值偏高，我想是大众对我国医药公司的增长潜力看好之外，也有市场需要调整的需要。所以暂时没有好的投资机会，除非对相关公司的未来增长了解比较深入，业绩增长确定性强。
部分内容源自医药研究报告，这里做了知识的整合和剖析，忙活了两天终于弄完啦，也算是边学习边总结，如有纰漏还请阅者多多指教。