从天境生物的研发，谈中国biotech的稳住，我们能赢！（二）

接上文

二、CD73，先驱跌倒，后进吃饱。

由于肿瘤细胞高代谢，以及TME中细胞的死亡，导致肿瘤微环境中ATP浓度升高，在CD39→CD73→AR通路的作用下，ATP逐步被代谢为腺苷（ADO）

       腺苷与肿瘤微环境中的免疫细胞结合，发挥如下作用，简言之呈现出调降免疫效应细胞而调升免疫抑制细胞，导致TME的免疫抑制。

       在这条通路上本来研发最为迅速的是AZ的oleclumab，然而可能是AZ处在竞争更为激烈研发环境中，必须讲究更快的研发进度。为了尽快上市，oleclumab由于表位选择的缘故，呈现出“钩子效应”（hook effect）就被AZ推向了三期临床。

      上图可以看到oleclumab结合于CD73靶点的N端结构域，由于只有两个N段结构域呈现“打开”的状态时CD73才是失活状态，所以oleclumab需要一个抗体的两个Fab段同时与一个CD73的两个N端结构域位点结合，才能发挥阻断CD73的效应。

      问题就来了，如果剂量过大就会导致部分CD73的N端结合一个oleclumab的一个Fab段，从而导致剂量越大，对于CD73的抑制作用越弱。

     没有钩子效应药物得量效曲线如下图，呈现出剂量越大效果越强，超过一定剂量则效果不会再变大，但也不会减弱，曲线逐步平滑。

     上图是诠释protac类药物的钩子效应的，同理可以解释oleclumab的量效曲线，钩子效应导致的结果如上图右侧，药物量效曲线呈现出正态分布的特点，最佳治疗剂量是一个点而非一个区域。更何况患者的个体差异导致每个患者的最佳治疗剂量点也不一致。一旦超过最佳剂量效果还递减。

      希望我有限的语言水平解释清楚了

钩子效应不但我解释的头疼，有这样的效应也让研发者头疼。（说一句题外话，信达前两天说引进了罗氏的通用CAR-T平台，小编看到分析也有钩子效应，摊手。）

       而天境生物则选择了差异化研发

      天境生物选择了结合CD73的C端结构域（如果我记得没错的话，C段结构域的伸长与缩短，决定N端的开合）因此结合C端结构域可以保持CD73打开的失活状态，因此天境生物的Uliledlimab没有钩子效应！

      如果AZ的oleclumab的三期取得成功，则天境生物虽然后上市但也完全是me-batter而非me too更不会是me worse。另外对于AZ，oleclumab不得不成功，因为不成功现在其PD-L1获批的仅有的两个适应症之一也要丢

（az的三期不可切非小细胞肺癌标准治疗方法，面临同级对手各种联合的battle）

      不得不说天境生物的差异化表位选择是真的有两把刷子，先驱TOP MNC的产品都被比了下去，而且这两个产品都有PD1的特点可以泛癌种使用，并且与不同ICIs联合的广泛市场。

ps

我之前登录的是天境中文官网，所以没有与投资者沟通的PPT（天境生物在纳斯达克上市）因此，为了多了解一点CD73的差异化研发，就假装投资者给天境官网的投资者沟通邮箱发了邮件，求指导。天境生物居然没有回复我这个假冒的投资者！差评！差评！差评！有木有人能把这段儿转给天境生物！

pps

      补充一些CD47的看法，CD47由于表达广泛又极易引起严重的血液学不良反应，叠加完全激活巨噬细胞还需要提供一个共刺激信号ADCC，CDCC或CDC作用，因此对于CD47的研发以及和其他靶点的连用，也需要对以上抗体Fc段的效应有充分的理解，才能获得理想的效果。简言之CD47是检验一个医药公司研发能力的试金石。她不像PDx大家统一去掉fc段效应选择相应的IgG就可以follow，因此CD47会卷，但绝不会像PDx卷的那般厉害！

$阿斯利康(AZN)$    $天境生物(IMAB)$   

其他的pipline下期再说