板凳甘坐十年冷，一朝出世天下惊（一）

最近在了解双抗技术，无心中就发现了一个宝藏公司zymeworks，觉得对于从沸点，在集采的一盆盆冷水中陷入到冰点的中国me-too类“创新药”企业，如何去破局可能有些许启发，遂有此文。

一、四大平台

1、Azymetric™

      Azymetric是Zymeworks（以下简称公司）旗下双抗乃至三抗制造的独家专利平台，公司对抗体轻链以及重链特殊部位进行氨基酸改造，使得在双抗制造过程中不同特异性的轻链与重链，重链与重链之间可以自动结合，避免了生产制造过程中的重链错配而形成目标双抗/三抗。

      并且公司的平台还能将传统抗体（Fab），单链抗体（scFV），纳米抗体(VHH)运用到公司平台中进行双抗制造。

      此外公司的抗体保留了天然抗体的理想特征，包括：血清半衰期长，稳定性高；保留Fc段功能；低免疫原性。

（公司可以生产的抗体类型）

（三抗公司也玩的6到起飞）

2、ZymeLink™

    ZymeLink™是公司的ADC制造平台，公司拥有模块化的专有细胞毒药物，以及根据细胞毒药物定制的linker（可切割/不可切割均可）以及偶联技术，且公司的细胞毒药物具有更好的药代动力学、稳定性和细胞毒素暴露，从而表现出更高的耐受性以及更广泛的治疗窗口。

      此处小编有一乃乃怀疑。公司的ADC从已进入临床的ZW49乃至示意图，看起来DAR（药物抗体比）好像就是1或2，实在是不太高哇。毕竟第一三共做到了8，荣昌生物做到了4，还有一些国内biotech也做到了2......所谓更宽的治疗窗口......该不会是低DAR导致的剂量不得不更大吧。就你这点话术还能骗得了小编

3、EFECT™

       EFECT是公司的Fc段修饰技术，按照公司的说法，公司拥有Fc段修饰文库，可以根据靶点的特点对于Fc段的功能进行修饰。公司通过修饰Fc段可以：

a、增强Fc段对于激活性FcγR受体——FcγRIIIa以及FcγRIIa的亲和力，从而增强抗体的ADCC和ADCP作用；

b、增强Fc段对于抑制性FcγR受体——FcγRIIb的亲和力，从而降低 B 细胞的免疫反应来抑制不需要的抗体介导的自身免疫;

c：去除与所有 FcγR和 C1q 的结合，去除Fc段效应。仅保留其血液中稳定，半衰期长的功能。

4、ProTECT™

ProTECTTM的全称：PROgrammed Tumor Engagement& Checkpoint/Co‑stimulation Targeting。

      小编个人理解成：这是Zymeworks的“免疫检查点抑制剂加入版弱屏蔽肽”技术（关于屏蔽肽可以参考小编之前对于CytomX公司的介绍）

  如上图所示，公司在其CD3/HER2双抗的CD3一端增加了PD1和PD-L1的“mask”使CD3在正常组织中无法发挥作用。

在肿瘤微环境（TME）中：

a、HER2 Fab结合肿瘤细胞（打击肿瘤异常增殖型号），

b、PD1&PD-L1 “mask”经TME中特有的酶切割释放，TME免疫正常化，恢复T细胞活性，（第二重打击）

c、暴露的CD3“抓来”效应T细胞，精准招募免疫细胞杀伤，（三重打击）

妙啊！

（不是理论上有效，是体外实验真的有效，显然mask 对比unmask 所需剂量更低）

ProTECTTM技术公司的模块化设计可做到不同抗体上的即插即用，简言之——减毒增效即插即用！

     另外除了 PD‑1/PD‑L1，公司还开发了其他免疫检查点，例如 CTLA‑4/CD80、CD28/CD80、PD‑L1/CD80、ICOS/ICOSL、CD47/SIRPa。

5、从公司官网消失的AlbuCORE

      既往公司官网上还有一个AlbuCORE平台，但现在已经从公司官网删除，就做个简单介绍和推测吧。

       如上图AlbuCORE平台就是利用人血白蛋白（HSA）的C端和N端连接抗体的Fab段，从而达到去除Fc段效应但保留HSA在血液中半衰期长的特点，同时可以方便的加上多个特异性而成药（这个让小编想到了之前介绍过的mocular partners 的 DARPin平台）

       但对于公司这个平台必要性极低，一方面对于抗体的各个部位上述四个平台都可以修饰，另一方面各个平台即插即用可以互相整合，如上图通过对以上四个平台技术的整合完全可以达到AlbuCORE的效果。不如砍掉这个平台，把钱花在现有产品的上市和适应扩展上。

所以下一期就介绍公司被百济神州看上的产品，和研发思路。

二、真正的biotech日色慢，一生只够爱一个技术

       每次研究一家海外的biotech都有同样的感悟，每家都有自己独到的技术，每家都持之以恒的研发。走自己的路，不抄作业，不在意市场如何喧嚣。板凳一坐就是十年冷，然后一朝出世天下惊。（未来再说说第一三共的DS8201更是如此）

     Zymeworks成立于2003年，总部位于加拿大温哥华（也不是biotech扎堆的地方）接近20年做的事情就是把抗体的制造研究的清清楚楚、透透彻彻，玩的明明掰儿掰儿，研发深入的程度夸张到仅仅用自家技术融合做一个CXO生意一点问题都没有。

      再看我们的企业，从药明康德、康龙化成，泰格医药的平台上买个热门靶点“me worse”产品拉来钱就可以上市，招兵买马用有中国特色的销售模式挣快钱.......算了打住，骂娘气的是我。

债见！

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恒瑞医药，百济神州，罗氏，第一三共