CD47靶点被称为“下一个PD-1”，可研发之路却一波三折、“难倒英雄汉”。
从再鼎到罗氏，再从艾伯维到吉利德，不是对CD47抗体降级开发，就是放弃开发，甚至因疗效不足终止开发。
新药开发的目的在于为患者提供安全、有效的治疗方案。为了达到这两项指标，CD47抗体研发已经走过了一段又一段坎坷的路途。
一、CD47靶点：泛癌药潜力，国内布局药企超30家
与PD-1一样，CD47靶点也能广泛表达在不同的癌细胞，因此成为了后PD-1时代的明星靶点。
从作用机制看，CD47可以和巨噬细胞表达的SIRPα相结合，释放“别吃我”信号，进而阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。研究者认为抑制癌细胞中CD47信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长。
简而言之，CD47可以阻止巨噬细胞吞噬和破坏肿瘤细胞。
此外，CD47成为新一代免疫疗法热门靶点的另一个重要原因，更在于PD-1的内卷、急需新的前沿靶点替代，以及自身释放出的极大的市场潜力。
正是看中CD47被开发为泛癌药的潜力，财大气粗的国外头部玩家掀起了资本热潮。
例如，吉利德于2020年3月斥资49亿美元收购了Forty Seven，将明星药物IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）纳入囊中；同年9月，艾伯维与天境生物达成交易总额近30亿美元的license-in交易；辉瑞于2021年8月斥资近23亿美元对价收购了Trillium，并囊获靶向CD47肿瘤免疫在研疗法。
这些巨额交易，不仅将CD47抗体研发推向了最高潮，还吸引了无数后来者前仆后继地涌入这条赛道。
除了上述三家国外头部玩家以外，目前国内CD47抗体药物赛道已遍地开花。据Insight数据库显示，当前已有36款产品进入临床阶段，涵盖单抗、双抗和融合蛋白等药物类型，布局企业涉及天境生物、康方、信达、天广实、百奥泰等超30家企业。
国内进入临床阶段CD47单特异性抗体 来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）
国内进入临床阶段CD47双特异性抗体
国内进入临床阶段CD47抗体类融合蛋白
实际上，理想很丰满，现实却很骨感。CD47抗体研发，并没有想象中的那般顺利。
二、CD47抗体研发的“拦路虎”：安全性、疗效
布局者众，成功者少，是当下CD47抗体研发的残酷现状。
CD47抗体研发的第一道难关，就在于安全性。
由于CD47在人体内红细胞上广泛表达，靶向CD47药物在杀伤肿瘤时会导致红细胞的吞噬破坏和凝集，误伤红细胞，影响其使用的安全性和耐受性，造成贫血、血小板减少症等血液毒性问题。
例如，Arch Oncdogy的Ti-061、新基公司（Celgene）的CC-90002和Surface Oncology的SFR231，都因发生严重溶血反应导致临床失败。
如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，成为CD47抗体研发的核心关键。
为了降低药物红细胞毒性并提高疗效，吉利德Magrolimab在Fc端采用了IgG4亚型而非IgG1亚型，由于IgG4亚型不能引发强烈的ADCC和CDC效应，降低了对红细胞、血小板的影响，并且通过预激给药的方式来解决血液毒性的问题。
实际上，这种解决方案的确获得了良好的安全性数据：根据Forty Seven公司在2019年ASH会议上公布的Magrolimab和阿扎胞苷联合治疗高风险AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）临床Ib期研究结果显示，在62例患者中只有1例（1.6%）因治疗相关不良事件停止治疗。
当时正是基于这项优异的数据，吉利德才斥资49亿美元收购Forty Seven。
之后，吉利德在万众瞩目中开启了Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗MDS的Ⅲ期临床试验。这也是验证CD47靶点成药性最接近成功的一次。
事实上，新药研发总是充满坎坷。
7月21日，吉利德在万众期待下遗憾宣布：因在中期分析中发现联合疗法有效性不足，终止Magrolimab联合阿扎胞苷联合治疗MDS的Ⅲ期临床试验。
好不容易迈过了安全性这道坎，却因疗效不足栽了。这便是CD47抗体研发要跨越的第二道难关：疗效。
虽然Magrolimab在Fc端采用IgG4亚型，确实提高了安全性。但与此同时，由于IgG4 Fc只传递适中的信号，导致CD47单抗对肿瘤细胞的杀伤能力被大幅度削弱。
单药使用效果有限，药效也降低。这也是为何研发靶向CD47药物要采取联合用药，或开发基于CD47的双抗的缘故。
三、“全村的希望”：天境、康方、信达能否逆袭？
穷且益坚，不坠青云之志。
尽管Magrolimab已经在MDS适应症上宣告失败，但吉利德还在开发10多项涵盖血液瘤和实体瘤适应症，其中就包括“硬骨头”AML（急性髓细胞性白血病）。
AML是成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。据统计，我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人。现有治疗方案阿糖胞苷化疗和造血干细胞移植治疗，虽然有效延长了患者生存期，但数据都不算惊艳。就看吉利德能否再次创造奇迹了。
虽然罗氏、艾伯维和吉利德等国外头部玩家接连受挫，但CD47抗体研发进展靠前的天境生物、信达生物和康方生物，还有机会成为“全村的希望”。
例如，天境生物的来佐利单抗（lemzoparlimab）虽然也采用了IgG4亚型抗体，但却利用其独有的人源天然噬菌体技术，筛选出了可以结合在稀有表位上的CD47抗体，通过降低与红细胞的结合解决血液毒性的问题。
不过，正如前文所述，这种采取IgG4亚型抗体的解决方案，存在药效降低的缺陷。就看天境生物如何解决这一问题。
值得一提的是，Lemzoparlimab并没有放弃MDS适应症。而且，根据天境生物近期投资者文档，该药与Magrolimab疗效相当的同时安全性可能更优，与红细胞结合更低。
来自：天境生物官网资料
另外，Trillium（被辉瑞收购）的产品TTI-621，也采取了这种降低CD47对红细胞的结合能力的解决方案。
康方生物的AK117（莱法利单抗）也有着独特的结构设计，属于新一代人源化IgG4 mAb，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。
不仅如此，无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗，AK117在血液瘤或实体瘤中总体安全性良好且无种族差异，并且不需要预激给药。
AK117全球项目开发进度甘特图
值得一提的是，目前针对三阴乳腺癌治疗的CD47靶向药物只有AK117，而且联合阿扎胞苷治疗MDS、AML适应症的研究均已进展到临床Ib/II期阶段。
AK117针对 MDS、AML临床试验
综上可见，独特的结构设计，确实呈现出一定的差异化优势。但最终能否成药，仍需时间来检验。
四、尾声
总结来看，CD47抗体研发确实面临诸多坎坷，即便是罗氏、艾伯维、吉利德等头部玩家也接连受挫。当然，即便是过去如日中天的PD-1，研发之路也曾布满荆棘和坎坷。
从现有的解决方案看，独特的结构设计、联合用药或玩法更高级的双抗，期待能走出不一样的风景。
参考资料：
1、《康方生物-B-9926.HK-自主商业化验证+大单品出海，持续进化的新一代创新药龙头》，德邦证券
2、《屡败屡战，CD47靶点是否还有未来？》，同写意，2023-01-28
（完）
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