四年前的2017年，我国CDMO龙头之一的金斯瑞旗下的传奇生物在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上首次亮相，便技惊四座。
当年，传奇生物在大会上公布了自主研发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的定向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法cilta-cel的ORR（客观缓解率）达到100%的实验数据，随即引起国际震动。
四年后的今天，细胞治疗已经处于全球商业化上市加速的态势，同时国内CAR-T公司也如雨后春笋般不断涌现。
2021年ASCO年会上，除了传奇生物以外，西比曼生物、亘喜生物、百暨基因、原启生物、深圳普瑞金生物等国内细胞治疗公司也纷纷亮相公布其具有代表性的研究。
但与此同时，细胞治疗繁荣发展的背后，也存在着治疗价格昂贵、CD19靶点扎堆等隐忧。
一、被寄予“消灭癌症”厚望的CAR-T疗法
从20世纪70年代至今，细胞治疗已经走过了50年的历史。但科学家们为了能成功让自身免疫系统抗击癌症，已经奋斗了100多年。
当有着类似靶向治疗般“精准打击”优势的细胞治疗面世后，除了已经成熟应用在血液肿瘤的治疗以外，更多未被临床满足需求的难治性疾病如实体瘤等正被加速攻克中。
细胞治疗整体分为免疫细胞疗法和干细胞治疗两种类型。其中，免疫细胞治疗在癌症治疗上的应用主要通过过继性免疫细胞疗法实现，以提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。目前获批上市的CAR-T疗法就是免疫细胞治疗领域的研发大热门。
细胞治疗主要三大类：干细胞、免疫细胞、其他体细胞 来源：国金证券研究所绘制
CAR-T细胞疗法是通过构建具有特异性靶向肿瘤细胞表达的抗原标志物（CAR）的自体或同种异体T细胞介导肿瘤免疫杀伤作用，不受MHC限制，应用更广。
因此，免疫细胞治疗作为新型的抗癌手段，具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、放疗和化疗）和靶向疗法（小分子靶向药和单克隆抗体药）后最具前景的研究方向之一。
免疫治疗与传统治疗方法相比的优势和劣势 资料来源：公开资料整理、浙商证券研究所
二、当下热门赛道，但靶点扎堆严重
从研发布局情况看，诺华、吉利德科学、新基、百时美施贵宝等都是细胞治疗赛道中赫赫有名的全球制药巨头。
2017年8月，诺华研发的Kymriah获美国FDA批准正式上市，成为全球首个获批上市的CAR-T疗法，具有里程碑式的意义，用于治疗年龄不超过25岁的难治性/复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。
同年10月，吉利德科学斥资119亿美元收购的Kite Pharma（凯特）迎来了公司首个获批上市的CAR-T疗法Yescarta，适应症为治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
三年后，Kite Pharma研发的另一款细胞疗法Tecartus也获批上市，用于复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者的治疗。
今年，百时美施贵宝（BMS）研发的Breyanzi、Abecma分别于2021年2月、3月获批上市，均用于治疗复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
虽然细胞治疗领域的历史进程已经走过半个世纪，但目前全球获批上市的CAR-T细胞疗法也仅有以上这5个。
全球已上市CAR-T产品概况 来源：各公司官网，中泰证券研究所 注：截止2021年3月28日
国内方面，虽然目前还没有CAR-T疗法获批上市，但复星凯特（复星医药和Kite Pharma合资成立）、药明巨诺（药明康德和Juno Therapeutics合资成立）的两款CAR-T都已经处于上市申请阶段，即将获批。
国内两款CAR-T处于上市申请中 资料来源：Insight，渤海证券研究所
金斯瑞的控股公司传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）此前也已经向美国FDA和欧盟EMA递交了上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。
今年5月26日，美国FDA已经接受优先审查cilta-cel的生物制品许可申请（BLA）（“优先审查接受”），如果能在11月29日前完成审查的话，最快今年年底前会获批上市，有望成为继百时美施贵宝和bluebird bio（蓝鸟）联合开发的Abecma后，全球第二个靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。
不过，当下细胞治疗赛道火热的背后，也存在着靶点扎堆严重、治疗领域过于集中等隐忧。
目前已经获批上市的5个CAR-T疗法和国内三家公司即将获批上市的CAR-T疗法，都是靶向CD19或者BCMA，其中以CD19靶点居多。同时，治疗的领域也主要集中在淋巴瘤等血液肿瘤上，至今还没有实体瘤获批，而实体瘤的市场占比在所有肿瘤中超过90%，这就制约了细胞治疗领域的市场空间。
三、CD19靶点同质化严重，新靶点助力
为何CD19会成为CAR-T疗法最热门、研发管线最多的靶点呢？
CD19靶点的优势在于，能最有效激活T细胞启动整个免疫应答，相比其他靶点的适应症也更多。因此，对于CAR-T疗法而言，CD19是极其优秀的抗原。
以CD19为靶点的典型二代CAR-T技术 资料来源：浙商证券研究所
根据康安途资料显示，之所以CAR-T细胞免疫疗法大多数靶点都是CD19，主要是因为：
CAR是一类可改变T细胞特异性、功能和代谢的合成受体。CAR由一个T细胞激活域（通常包括CD3复合物的ζ链）和用于指导特异性的胞外免疫球蛋白重链和轻链组成。这些最小化的结构被称为第一代CAR，其抗原识别独立于HLA，但由于有限的信号能力，不会指导持续的T细胞反应。嵌合共刺激受体在人原代T细胞中可增强增殖能力并提供抗凋亡作用，这为双信号转导CAR铺平了道路，可有效促进功能性T细胞在反复暴露于抗原时的扩增。这些受体被称为第二代CAR，能够产生持久的“活的药物”，这是当前CAR-T细胞疗法的基础。
选择CD19作为首个靶标，不仅是因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达，还因为它相对于其他潜在靶标（如CD20或CD22）具有更广泛和更高水平的表达。CD19在正常组织中的表达局限于B细胞谱系，因此预测的靶向/脱靶毒性（on-target/off-tumor）将限于B细胞发育不全（B-cell aplasia），该副作用可通过免疫球蛋白替代疗法减轻。
我们进一步推理，CAR可能会首先引起B细胞耗竭而非潜在的抗体应答，特别是其鼠源性组件。2003年的一项研究中，单次输注一种CD19特异性CAR工程化人外周血T细胞在荷瘤小鼠中显示出能根除已有淋巴瘤和白血病，这一发现推动了CD19 CAR疗法的临床转化。
全球在研CAR-T药物数量（分靶点） 资料来源：Clinical trials，华创证券
除了CD19以外，BCMA、CD22、CD20靶点也是目前CAR-T药物研发的热门靶点之一，不过目前研发管线相对较少，因此并不拥挤。
据公开信息显示，美国有一半的CAR-T细胞免疫疗法药物临床试验是以CD19为靶点，我国也有超过40%，而仅次于CD19的热门靶点BCMA，在我国的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3，占比仅5%。
这意味着，未来全球CAR-T药物研发的新靶点还有很大提升空间，同时HER-2、GD2、EGFR等实体瘤靶点的研究也比较多。
毕竟，在CD19靶点同质化严重的情况下，往新靶点、其他治疗领域或者实体瘤研发的差异化模式，成为了细胞治疗行业的发展趋势。
四、细胞治疗行业趋势：差异化
不难看出，那些具有差异化特色的细胞治疗公司，也更受资本青睐。
例如，曾经在ASCO年会上“一鸣惊人”的传奇生物，就是我国CDMO龙头之一的金斯瑞的控股公司，同时也是我国第一家CAR-T细胞治疗上市公司，于2020年6月5日登陆美国纳斯达克上市。
与其他公司选择拥挤的CD19靶点不同，传奇生物的CAR-T药物研发主要以BCMA靶点为主。尤其是，公司在2017年就与Jassen杨森（强生）达成合作，签订了在全球开发和商业化cilta-cel的合作协议，并获得了3.5亿美元的首期款。
也正是在强生这一跨国制药巨头丰富的临床试验经验支持下，传奇生物的研发管线进度迅速。今年5月，公司还获得了高瓴资本5亿美元的投资。
传奇生物的研发管线 来源：公司官网
在近期举办的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，也有不少差异化的CAR-T研发管线亮相。
例如，与传奇生物一样，同是登陆美国纳斯达克上市的亘喜生物，也在大会上公布了用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的BCMA/CD19双靶向自体CAR-T产品数据。
2014年登陆美国资本市场的西比曼生物，于今年2月20日宣布完成私有化交易，从纳斯达克退市，并由云锋基金牵头作为买方团，交易总估值约为4.1亿美元。
在本届大会上，西比曼生物也有两款在研CAR-T疗法研究入选口头报告。一款是CD19×CD20双靶点的CAR-T细胞疗法C-CAR039，另一款是靶向CD20抗原的新型第二代CAR-T疗法C-CAR066。
总部位于广州的百暨基因，是七喜集团的全资子公司，与七喜集团控股的科创板上市公司百奥泰，属于“兄弟关系”。
在ASCO大会上，百暨基因做了以CLL1为靶点的、用于治疗儿童复发/难治性急性髓系白血病、处于临床Ⅰ期的CAR-T疗法的口头报告（具有一定药物开发潜力的靶点CLL1，它异常高表达在儿童AML细胞和白血病干细胞上，却几乎不表达于正常造血干细胞）。初步试验结果显示，Anti-CLL1 CAR-T具有出色的临床治疗潜力和良好耐受性。
近年来，CAR-T疗法在攻克实体瘤方面也收获了不少良好成效。
例如，2020年登陆港交所上市的永泰生物，在拥有3款靶向CD19的CAR-T产品的同时，还拥有正处于II期临床试验、以预防肝癌手术后复发为临床适应症的多靶点肿瘤免疫细胞产品EAL®（这也是国内目前唯一获准进入实体瘤治疗II期临床试验的免疫细胞产品，后续还计划进行胃癌、肺癌等适应症的研究）。
永泰生物研发管线 来源：公司官网
另外，原启生物（成立于2015年，2019年底获得启明创投近亿元的Pre-A轮独家投资）联合浙江大学附属丽水市中心医院和上海长征医院在本届ASCO年会上首次公布其评估靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌（HCC）的最新临床研究数据（Abstract ID: 4095）。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
纵观来看，这些具有差异化特色的细胞治疗公司，要么登陆美股、港股市场，要么获得知名投资机构的青睐。毕竟，持续的融资是推进产品研发管线进度的一把锋利的武器。
五、结语
总结来看，虽然目前细胞治疗领域存在CD19靶点扎堆的情况，但随着越来越多资本的介入，以BCMA、CD20等靶点的CAR-T疗法研发管线进度也在加速推进中。尤其是，细胞疗法在实体瘤领域的研发上，近年来也有着不少重大突破，未来前景可期。
参考资料：
康安途，《常见的CAR-T细胞免疫疗法有哪些？为什么大多数靶点都是CD19？》
艾美达行业研究，粽哥2025，《资本追逐的细胞治疗赛道，哪家公司更值得投资？》
（完）
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