借着康宁这事再进一步探讨一下胰腺癌。 之前文章（网页链接）分析过了，免疫疗法不是终点，就算抗体药物成功穿越了复杂的间质，如何在肿瘤细胞附近招募到T细胞还是个难点，需要配合激活免疫环境的药物。
没有营养的灌水越来越多，与其浪费时间猜测，不如看看这两年各种大会胰腺癌的进展，这两年大会主要研究还是围绕手术的辅助治疗（只有R0切除才是有效的改善OS）和化疗药物的探索，其中比较有新意的成果有：
1、2023年ESMO，AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）在一线复发转移中证明os较mFOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）有OS优势，17.1 vs 14。
2、2023年ASCO，NAPOLI 3实验中NALIRIFOX（和mFOLFIRINOX 方案相比，主要是伊立替康剂型的不同，换成脂质体伊立替康）在一线复发转移中证明os较 AG 方案显著延长，11.1 vs 9.2。 NALIRIFOX同时还表现了更好的安全性，有望成为新一线。
3、2023年ASCO，尼拉帕利在二线单药突变患者中（替代化疗目的）得到了mOS 9.1个月的数据。2023年ESMO，氟唑帕利联用mFOLFIRINOX 序贯氟唑帕利 一线一期在60mg组得到了12.5m的mOS，ORR为50%。
3、激活免疫的靶点探索：
（1）2023年的ASCO，Oleclumab (O, MEDI9447, CD73单抗) ± 度伐利尤单抗 + AG ，在CD73高表达分组中，显示OS显著获益（HR 0.61），低表达中无明显效果，目前阿斯利康正在开展三期的临床试验。
CD73是肿瘤微环境中生成免疫抑制性腺昔的主要酶，能将单磷酸腺昔(AMP)转化为腺昔，从而在肿瘤微环境中形成免疫抑制，CD73高表达与预后显著较差相关。 此前CD73已有小分子抑制剂AB680在临床中，胰腺癌适应症也许小分子更有递送优势，因为存在更强的抑制和更好的肿瘤渗透作用（胰腺癌高压间质），AB680的一期数据显示17名患者中ORR达到41%，一名完全缓解，非常亮眼。
CD73布局的玩家中国最快的是$天境生物(IMAB)$ 二期，$康方生物(09926)$ 一期，$加科思-B(01167)$ 一期。
（2）2022年的ESMO，MSC-1 （AZD0171，LIF 单抗）公布了一期实体癌中单药数据（多癌种多剂量），总体PFS 5.9周，9名患者PFS超过4个月，展现出还可以的安全性。目前阿斯利康收购了这个药物（没错，Oleclumab也是阿斯利康的），选择联合度伐利尤单抗和化疗推进一线胰腺癌二期。
这个靶点在胰腺癌值得多说几句，LIF是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制细胞因子，主要体现在：（1）LIF 可直接通过 JAK/STAT3 信号通路来诱导 CAFs 的活化，活化的 CAF 通过诱导细胞外基质的重塑并诱导免疫抑制细胞向肿瘤区聚集来触发微环境的形成和维持微环境 的发展 。研究表明CXCL9和 CCL2 是 CD8+T 淋巴细胞肿瘤浸润和相关巨噬细胞募集中的关键趋化因子，LIF 可调节 CXCL9 和 CCL2 的表达，导致淋巴细胞亚群（丰富的巨噬细胞和 Tregs）募集到 TME 的主要驱动因素之一。（2）LIF能促进上皮间质转化，增强肿瘤侵袭能力。（3）LIF可能是癌细胞和CAF之间的通信方式 （4）KRAS通过MEK/ERK级联反应特异性诱导LIF的表达，LIF可以通过自分泌进一步促进KRAS致癌能力，属于KRAS的下游通路。 而且LIF被发现在胰腺癌患者中阳性表达率为健康人7倍，可能成为潜在的生物标志物。
LIF单抗国内目前应该只有加科思在临床中。（这很有意思，follow up 阿斯利康吗？不过加科思的CD73 不是重点，iADC平台的弹头就包括了HER2和CD73，属于是重复管线了。LIF单抗目前推进的也很慢，4月公告临床后一直没有入组，由于刚提到的原因，LIF属于辅助靶点，单药没什么用，所以把LIF延后到multi 或者kras 有进展后再推进联用会是比较合理的规划。）
（3）2022年的ASCO GI，SEA-CD40（激动型单抗靶向CD40，Seagen）公布联用AG+K药胰腺癌数据，两种剂量下的os达到15个月，orr44%，数据也是非常亮眼了。 激动剂的安全性和递送都有一定验证，激动剂强化免疫治疗的思路值得继续探索。
还有很多有意思的探索靶点可能没注意到，如果有的话可以评论补充。