天士力复方丹参滴丸III期临床风险分析（转发疑夕观点）

今天瞧了国信证券04月01日发布的天士力研究报告，发现其中不少内容与实际情况不符，比如读到下面这段话，我就实在忍不住笑抽了:
取得成绩之二: 取得SPA (special protocol assessment)三期临床方案特许（FDA跟公司事先设计好研究方案，只要试验按原来的既定目标完成，FDA不再向公司提新的要求或者认为你的试验有问题，只要临床结果统计上显著，就不用担忧批不下来）。所有的临床设计，都得到FDA同意，都在SPA里面。通常在做临床试验时，在试验过程中FDA会随时随地进行监督，试验结束后有权要求对方做补充试验。一般FDA是不会给小公司这样的待遇——即按照事先规划的试验完成了临床，FDA就不再提出新的要求。但是丹滴“2期临床效果好+FDA看到公司试验过程的质量控制而充满信心+FDA对孙鹤博士的信任”等，所以FDA授予天士力SPA。SPA在美国通常很难给小企业，第一次给中国企业，大的企业也只有FDA对其产品有足够的信心或者产品极大满足临床需求。
国信证券对于SPA的解读是完全错误的，SPA没什么好吹的，在美国跟FDA签SPA的通常是小公司而不是大公司。SPA表示FDA认可III期临床试验方案，但认可试验方案不代表试验会成功，实际上SPA不增加成功率，拿到SPA后III成功率只有60.0%，而注册成功率只有80.0%，而所有III期临床试验的成功率是60.1%，注册成功率为83.2% (Nature Biotechnology. 2014, 32, 40-51.)。
跟FDA签SPA实际上是一种保守的、不自信的做法，说明你对自己设计的III期临床试验方案没有把握，通常是小公司才这么做，大公司一般不需要SPA。Douglas J. Pisano、David S. Mantus著的《FDA Regulatory Affairs: A Guide for Prescription Drugs, Medical Devices, and Biologics》是这么解释的：
Sponsors do not always submit their Phase III studies to the Special Protocol Assessment process, which takes 45 days or more. Some arenot willing to delay phase 3 start, others are skeptical that the SPA agreement is truly binding. But careful consideration should be given to the advantage of the FDA’s in-depth and documented review of a study protocol, which is a benefit to the sponsor and could pave the way for a readier acceptance of the resulting data in the NDA.
简单地说就是拿SPA会耽误45天的时间，大公司汇集顶级专家，经验非常丰富，试验方案一般能满足FDA的要求，跟FDA开个例行的会议就行了，没必要签署正式的书面文件。时间对小公司而言不值钱，对跨国大公司而言时间太宝贵了，Sanofi最近从Retrophin搞到一张优先审评券，价格高达2.45亿美元。
国信证券的报告通篇吹天士力，却没有对应的风险分析，我来分析一下好了：
(1) 复方丹参滴丸的剂量问题：复方丹参滴丸在美国的临床试验剂量与国内常用剂量是不一样的，国内通常是250 mg/次 (一天三次)，美国III期临床剂量是150 mg/次 (一天两次)和225 mg/次 (一天两次)，可以看出美国剂量低于国内剂量，所以美国临床数据可能不如国内数据。
(2) 低剂量复方丹参滴丸可能无效: II期临床用了125 mg/次 (一天两次)、187.5 mg/次 (一天两次)两个剂量，只有187.5 mg组与安慰剂的TED达到统计学显著差异(TED是主要临床终点，其他如心绞痛发作频率、持续时间等是次要临床终点，一般地只要没达到主要临床终点，即便次要临床终点有改善也算失败)，125 mg组未达到统计学显著差异，甚至与安慰剂看起来无差别。
天士力复方丹参滴丸III期临床风险分析X
复方丹参滴丸真的能改善患者生活质量吗？天士力复方丹参滴丸III期临床风险分析
III期临床稍稍增加了剂量，但150 mg仍然有很大可能无效。
(3) 复方丹参滴丸疗效可能不可持续: II期试验的临床终点有两个，一个是第4周、一个是第8周，第8周时安慰剂的效果出来了，即便187.5 mg组也没能达到统计学显著差异，那么问题来了，假如试验延长到12周，复方丹参滴丸真的比安慰剂好吗？III期临床试验很聪明，只对比第4周时的疗效，无视第8周时患者状况，这样可以增加III期临床成功率，但进入审批程序后，FDA专家还是会问这个问题，心血管疾病是慢性病，需要长期控制的。
(4) II期临床的规模太小: II期临床只入组了125例患者，对于心血管药物而言，这个II期规模算是最小的一档，人家抗癌药II期临床都比这个大，更别说心血管药物了。II期试验规模小意味着III试验风险大，除了我前面提到的III期临床剂量不一样、治疗期不一样，还有很多我们已知、未知的因素，比如II期临床治疗组大部分是男性，而安慰剂组将近一半是女性。
(5) II期临床治疗组有大量患者中途退出: 187.5 mg组有11%的患者服药时间在28周以下，而安慰剂组只有3%，原因不明。
天士力复方丹参滴丸III期临床风险分析
(6) 不是纯粹的安慰剂对照: 在心绞痛临床试验中，出于伦理考虑，不会采用纯粹的安慰剂对照，在患者心绞痛发作时，会用一些短效的抗心绞痛药物，这些药物可能会影响到临床数据，比如我前文谈到的安慰剂效应可能来源于此。
(7) III期临床拖了太久: III期临床是2012年开始，计划入组960例患者，按原计划早就完成了，但是不知什么原因搞到现在还没完成入组，预期完成时间2016年12月。心绞痛是大适应症，按理应该有很多患者，治疗期也只有几周，不像高血脂、糖尿病要吃一年，怎么会搞这么久？拖得越久风险越大！
(8) 有SPA不等于万事大吉: 我见过两个事先拿到SPA，但FDA最终不认帐的。第一个案例是CTI BioPharma的Pixuvri，原本计划入组320例，但最终只完成了140例，搞笑的是美国只有8例，FDA咨询委员会全票将这个药毙了。第二个倒霉的公司就是Amarin的高纯鱼油，白纸黑字都没有卵用，FDA认为当初签SPA是科学认识不够，本着不将错误放大的原则撕毁SPA，Amarin与FDA陷入了漫漫无期的诉讼泥潭。虽然CTI BioPharma与Amarin只是少数倒霉蛋，但必须认识到这一风险，FDA随时可以撕毁SPA。天士力的III期是国际多中心，我不知道在美国具体入组了多少，如果美国患者数量偏少，FDA是可以不认帐的。
最后补充一下，FDA对于临床试验的准入是比较宽松的，只要药物安全，你跳过II期他都不会管你，所以FDA批准III期临床不是什么值得炫耀的大事。
李连达院士此前写过一篇文章说天士力的药不行(网页链接)，结果赔了30万，这里预防性声明一下，这篇文章只是个人见解，分析III期临床可能存在的风险，没说这个药不行，别查我家水表。
@金枫海客 @一体同悲无缘大慈