前文：
（2024.1）创新药系列之四：国内创新药的现在和将来（上）
（2023.12）创新药系列之三：关于ADC、双抗和CAR-T
（2023.12）创新药系列之二：关于肿瘤药、PD-1、BTK和GLP-1
（2023.12）创新药系列之一：市场概览
本节还是重点侧重于license out。自此，自上而下部分写的差不多了，下边打算重点下沉到公司个体了。
（4）销售：国际化不可阻挡，license out提前确认收入（接上文）
直觉看，庞大的销售团队铺至二级医院、低线城市等市场后，人均单产似乎应该边际下降。但根据中泰证券统计，大型BioPharm自建起数千至上万人的销售团队后，人均200+万的单产对于很多中型Biotech几百人的精炼型队伍反而仍具优势。在欠缺重磅药的国内市场现实下，丰富的产品线对扩大单产的作用还较大。对于更小的Biotech，自建销售团队则更不现实，license out目前还是销售的主流解决方案。
在过去数年，仅从交易数看，国内创新药企业对外license out的数量逐渐爆发并超越license in，并且1）由于购买力差异，license out单均金额一般更大，之前数年license out的数量较license in低时，金额反而往往比license in略高，今年license out数量反超license in时，金额则已经达到后者的20倍以上；2）两者实施主体有差异，license out一般大小企业都有，而license in更多为大型企业引入产品补足产品线。因此，针对Biotech特别是小型Biotech的成长性分析，更侧重于分析license out。
1）今年license out情况概览
近年，由于境内融资环境不佳，license out同时兼具了融资造血功能，体现为越来越多的I、II期管线被拿出来用于license out。由于收益前置，多少会比等到III期甚至NDA再卖要少卖一些价格，但另一个角度由于数量井喷，2023年行业license out总规模再攀高峰。
根据药明康德整理的今年license out交易的阶段分布（按项目数量而非金额），从临床前到I/II期占比达到2/3。
根据医药魔方12月份不完全统计，2023年创新药license out交易近70笔，已披露交易总金额超350亿美元。不过，交易总金额是否可实现多少有不确定性，仅看首付款今年也在30+亿美元或200+亿人民币的水平，比去年达翻倍以上。
今年license out的特点是多点全面开花、ADC大红大紫。前15榜单（下表，按首付款排序）中有8笔交易涉及ADC，首付超过全市场总数的一半，交易总金额也超过180亿美元，也达到全市场总交易金额的一半以上。原因如前不再复述。
这样的交易数据在全球地位如何？nature.com在12月1日公布的全球20大交易中（网页链接），入门门槛是18.2亿美元。而上述交易绝大部分均不能入榜。根据中泰证券研报统计，2023Q1~3全球BD交易614起，中国BD交易161起，占全球26%，而全球Q1~3金额1000亿美元出头，如果全年在1300~1400亿的话，中国差不多也是30%不到的份额，可以说是一个较显著但据美欧尚有距离的程度。12月百利天恒大单一骑绝尘贡献了国内license out的约1/4，也顺利跻身全球大单榜第二位。更难能可贵的是，排行榜中金额更具碾压优势的第一大单，是由第一三共的三个即将成药分子完成，而百利天恒交易的只是一个I/II期分子。
另外，即使是全球交易榜单，ADC也完成了霸榜行为。
但总览今年国内企业license out的分子数分布，ADC占比其实并不高，根据药明康德整理的今年license out分子数分布：
针对2023年中国企业而言，ADC用略超1/4的分子数，完成了约1/2的交易金额和首付金额，这个数据至少反应了国际买方今年对ADC未来成药性和潜在销量的乐观态度。
2）license out对创新药行业贡献度如何？
如前所述中国近年license out的两大动力，一是牺牲一部分收益补足海外商业化能力的短板，二是小型Biotech实现现金流前置，在融资环境不好时借以续命/扩大研发能力圈。
中国医药企业出海能力尚弱，而其中又以CXO为主力，器械、原料药为辅，制剂出海目前还处在非常前期的阶段，license out将此部分能力的未来预期在一定程度上进行了提前确认。如前统计，A股医药公司2023H海外营收仅1000亿左右，其中化药公司仅约200亿，H股海外收入约700+亿，其中化药公司约200+亿，两者去重后化药公司海外收入2023H预计不到400亿，年化可能在700~800亿。下表统计了H股化药公司2023H较易统计且金额较大的海外收入，合计240亿左右。部分公司2023H未披露拆分、为估计数字，因此不展示准确值。
这个清单中，大部分公司的海外收入如$和黄医药(00013)$ $康方生物(09926)$ 等均很明确主要是由license out的首付或里程碑贡献。百济神州和金斯瑞生物科技（传奇生物）有较多的实际销售收入。复星医药这个公司近期没仔细看过。
而今年LO首付款收入已经达200+亿，其中大部分是上市化药企业创造，对比一年700~800亿的海外收入合计，也占了不小比例。
化药企业另一个海外收入重要来源是LO里程碑收入（还有LO销售分成，目前较少），此项目难以准确统计，估计今年金额应该不亚于首付。因此，目前国内企业海外收入的主要来源估计应该是：LO里程碑收入>LO首付收入>实际药品销售金额及LO销售分成。
可以说，LO收入已经构成了中国创新药企业海外收入的重要来源。
但是，LO大单签订时，只有首付款是高度确定的，其后续里程碑及分成的或有度很高。因此，很难从公司的历史LO大单清单推及公司未来预期收入。在分析行业LO大单时，也应该关注行业重要的退货清单，如近期退货：
好在这些大单退货绝大部分情况下只是使得首付外的或有收益灭失，首付一般是无条件不可撤销的。另外，退货也意味着权益收回，在后续获得乐观数据时也可以将管线再卖一次（较少见，如百济PD-1）。
百济神州PD-1先在2017年卖给Celgene并被退货，后2021年再次卖给诺华，并在两年后再次被退货（为了平衡市场情绪，还选择了在欧洲获批当日）。结合前文提过PD-1内卷严重、国内各家都没有明确作出me-better的迹象，退货原因已不必赘述。而同时被退货的TIGIT，可能是对靶点成药性的疑问。和百济PD-1类似，诺诚健华2021年卖掉的BTK被退货，很有可能也是因为活在了百济以及三代BTK后起之秀的阴影中。
天境生物（美股上市）2020年卖给艾伯维的CD47是一款管线决定了一家公司命运的生动案例。此交易一度使得公司市值在2021年上半年达到500亿人民币左右，但目前已经跌至10亿出头。2022年3月西南证券所做CD47小专题中有如下统计：
截止2022.3天境仍只处在I/II期，全球至少有6款类似机制的管线跑在天境之前，但迟迟不能成药。西南证券总结的临床数据中，RRx-001的II期和magrolimab的I/II期某些适应症展现出了一些不错的数据，但没有更后期临床数据。公司市值顶峰时投资者可能对公司的差异化冷门管线（CD47、CD73）寄予了太多厚望。但事实证明，对全球均尚没有成药的靶点，前期管线价值还是应尽量保守考虑。这也是很多规模稍大一些的Biotech更倾向于卷成熟靶点的原因。
再如，百济被退货的TIGIT，存在同样的问题（统计同样来自于西南证券专题），本靶点尚无成药，不过“热闹”程度远好于CD47：
总之，license out作为国内创新药企业的重要收入来源，至少在中期数年内对于创新药企业的重要性还是非常值得关注的。一方面，管线被license out表明受到了MNC的肯定和价值提前变现，也常常成为股价的重要催化，但另一方面，license out并不是进了保险箱，还应密切关注后续进展防止退货等事件带来的冲击。
3）如何理解license out首付款和资产价值的关系？
对Biotech管线的估值永远是个玄学问题，对信息匮乏的管线估值几乎是一抹黑，而爆出的license out信息经常被市场充分利用。
但市场有时对LO信息应如何反应到估值表示错乱。大单LO往往先受到市场热捧，而热度退去或被退货时又引起各种踩踏。典型如12月$百利天恒-U(SH688506)$ 事件，先是提前一个多月逐渐纳入预期先涨了50%+（近200亿），再在消息爆出后再次两天上涨约50%（约200亿），然后又几天连续跌去约20%（约100亿），之后又迅速反弹，高点时公司PB甚至一度逼近150倍。由于创新药前期管线的较高知识壁垒，市场对于这样一笔50+亿收入该如何调整入估值显示出了十足的理解错乱。
（百利天恒信息爆出前一个多月及之后数日的日K线：）
既然license out对Biotech如此重要，但交易现金流又远称不上确定，那么license out大单发生后，如何根据交易安排，尽力更新对此管线的估值呢？（以下均为个人理解，仅供参考）
创新药某管线即将成药时，市场给估值经常按照销售峰值3~5倍PS（峰值销售额S0）法进行粗算。其核心逻辑是：
a）平均给予5~10%直接成本和25~35%的销售费用空间，再考虑优惠税率，通常FreeCF（橙色）≈50~60%*S（蓝色）；
b）获批后通常还有10+年专利期，需要3~4年爬坡，随便假设一个销售形态：0.2x，0.4x，0.8x，1x（维持若干年），0.9x，0.8x……此序列按8~10%左右贴现率贴现到首年，大概是一个6~8xS0（销售峰值）的现值；
c）两者相乘得到3~5xPS0。
数值仅为演示：
而之前位于I~III期时，通常再根据主观判断成药概率，将上述现金流再乘以一个20~80%的成药概率，得到风险调整后的现金流，再结合研发成本，得到处在前期状态下的管线估值（成药时点=0，橙色：原现金流，现金流1（灰色）和2（蓝色）分别假设了III期管线70%和I/II期管线30%的成药概率下对原现金流的调整），可以看到，同样预期峰值规模的药物，前期估计PV要低得多：
对于LO，假设最常见的交易结构，（1）买方付首付款（通常只有交易总额的10%左右），（2）成药和销售量达阶梯时付里程碑（剩下来的90%），（3）买方承担后续成本，获得后续全部收益，卖方仅接受10~20%的royalty。这样的交易结构下，对于一款III期管线，买卖双方现金流（绿色、红色）是III期风险调整现金流1（灰色）的一个拆分：
同样，可以假设一款I/II期管线的双方切分：
从这样的利益切分可以看出：
a）管线对卖方价值的PV是考虑license现金流影响后新的未来现金流的折现，当然不能再用3~5xS0估计。相对来说，由于远期一般仅享有低两位数销售分成，加上较长期限的贴现和风险调整，此部分收益贴现回来已经不大，首付+里程碑在卖方PV中的地位更重要。
b）越靠后期的管线，由于后期里程碑实现概率已较大，直接用首付+打折后的里程碑来估计PV可能是一个较为省心且误差不太大的快速方法。
c）但前期管线成药概率折扣较大，造成对里程碑应采取的折扣也较大，PV中首付款贡献比例通常更高。直观讲，如果某公司新签了一单首付1亿、总金额10+美元的license out大单，并宣称此前期管线远景峰值有望达到十亿美元级，但可能对公司实际估值的提升也仅应在三五亿美元的水平，而非3~5xPS隐含的三五十亿量级。
在前期管线爆出后，市场因为巨额总交易金额而非理性过热时，往往不是好的买点。
4）2023年之前重要license out列表备查（摘自天风研报）
（5）什么样的药更可能出海获批
美国创新药市场是创新药最重要的市场没有之一。在FDA获批永远是Biotech的重要期待。下表是某公众号总结的2023年在FDA获批及站在年底看近期有望获批的重要管线（注意表中含生物类似药）：
之前两年BTK和BCMA CAR-T两个领域的出海都是龙头公司的BIC药物，出海后迅速放量，2023年预计分别将达到11亿和5亿美元的销量。但今年不同的是，出海数量上看虽然热闹，但真正称得上有销售潜力的恐怕只有和黄医药的呋喹替尼，针对结直肠癌这个即使三线也仍不算小的市场，在武田的销售加持下很有可能爬坡到数亿美元。
君实生物热热闹闹创造了个首例FDA获批的PD-1，但鼻咽癌这个适应症，即使是合作方也只敢往2亿销售峰值吹。其他像百奥泰的生物类似药，绿叶制药的me-too（微创新），亿帆医药的me-too（G-CSF即使在国内也已经有太多药了），销售量不宜做过乐观的预期。
对于近期值得期待的管线，不同机构看法一定会有不一致，在此总结了几家券商年度策略做出的总结，以互相印证：
中泰证券：
西南证券：
国泰君安：
总体来看，公认较为值得期待的事件可能有：
1）ADC第一批海外成药的希望可能还是看荣昌生物的HER2（尿路上皮癌）、科伦博泰的Trop2（肺癌、乳腺癌）等较快管线；
2）康方生物、亚盛医药的双抗有些靠前的管线也值得期待，如康方AK112（PD-1/VEGF）头对头K药；
3）自免市场虽然没有癌症那么万众瞩目，但也是个仅次于癌症、心血管以外的超大细分市场，荣昌生物的APRIL/ BlyS（红斑狼疮）看能否在海外复现国内效果；
4）其他一些零零散散的联合用药（如恒瑞双艾对肝癌）、冷门适应症、微创新、生物类似药等。
从上述已获批和待审批事件的数量和全面性来看，国内创新药的出海似乎暂时没有受到地缘政治的太大影响。
那么在未来几年，创新药是否会潜在受地缘政治影响，存在较大系统性风险？
过去两三年创新药下行周期有多重原因，如整体经济环境影响、医保谈判的压价、美元加息周期对融资环境冲击等。对地缘政治的担忧也是其中的重要一条，过去两三年中境外收入较高的行业也因此往往有劣于指数的表现（如CXO、光伏全行业、歌尔股份等消费电子零部件等，原因不尽相同但事实太多不用枚举）。境外收入较高的行业和增速较快的行业可以参考我的《2023H上市公司海外收入汇总分析》。
而过去几年里国内内卷到轰轰烈烈的PD-1，投入海量资源，最后国内没有结出硕果，国外也长期颗粒无收（直到2023年年底君实生物获批冷门适应症），更是加重了市场对此的担忧。
但个人判断CXO、创新药实际上受国际地缘政治影响相对较小，对CXO的相应看法已经在之前相关报告《CXO赛道系列之一：写在市场悲观情绪谷底》中陈述。对于创新药：1）创新药和CXO类似，中国在全球低成本劳动力供应方的可替代性没有其他很多低端行业强，像印度等仿制药大本营，在CXO和创新药的追赶步伐目前还较慢；2）目前内外双方还处在合作蜜月期，且境外方收益不小，中国创新药通过license out满足了MNC的管线需求，相当于MNC外挂“研发部”，国内人力成本为MNC节约研发成本显著，强行去化会导致境外方损失更大，这个逻辑和CXO是基本一致的；3）在合作模式上，license out一般采取国内拿偏固定收益，国外拿劣后收益大头的分成结构，国内创新药和国外创新药企业更多是共赢而非竞争关系，这使得双方业内均有较大利益去进行政治游说。
因此，过去几年的FDA获批困境，并不是地缘政治影响的结果，而很大程度上就是只能怪自己“技不如人”。换句话说，看药物能不能被批，最重要的就是先分析此药物有没有“非批不可”的理由。参考海通国际在一篇研报中“归纳信达/礼来ODAC会议上FDA的观点，总结出4个客观维度去分析以下中国创新药美国上市的成功概率：1）头对头标准疗法（SOC） 是否必须。2）申报药物有否进行对照SOC的关键临床试验。3）入组人群能否代表美国人群。4）临床终点选择。”
按这个口径上表中总结的两起被否案例的确均有硬伤，而总结的较有可能获批的后四项中，前三项已经于2023年晚些时间被批，第四项市场也普遍认为2024获批概率较大。可以说，从这个视角去理解FDA批准概率是比较客观的。
另一个角度看，美国FDA资格认定（包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格，相当于在NDA前先发放的“优先卡”）近年对国内创新药发放还呈现了加速态势，如果是地缘政治的确一定程度上影响了FDA态度，这样的“优先卡”完全没必要发放。2023年有超40款中国新药获美国FDA资格认定（统计包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格），总数量也创近4年来新高。
总体看，对未来几年内创新药受地缘政治影响程度持相对乐观态度。