前文：
（2023.12）创新药系列之三：关于ADC、双抗和CAR-T
（2023.12）创新药系列之二：关于肿瘤药、PD-1、BTK和GLP-1
（2023.12）创新药系列之一：市场概览
开年第一周跌的太闹心，写个license out一周没写完，下周再把自上而下部分完稿吧。
预计本篇和之后的（下）是自上而下部分的完结，之后转到自下而上公司分析。
（1）长期视角：大药造就龙头
《十亿美元分子》这本书记录了1980s医药行业大转向中的标志性案例和人物，研发方向从漫山遍野寻找神奇分子转向实验室中的分子级研究，验证方向从毫无章法转向标准化的双盲实验。在这样的时代背景下，疗效突出、经可靠验证的分子可以迅速脱颖而出，用“赢家通吃”的态势迅速占领市场，因此，过去三四十年，重磅产品越来越驱动着企业和行业的发展。
1）在肿瘤大药时代来临之前，大药榜基本还在被需长期用药的慢性病药所垄断。小分子药时代的立普妥（阿托伐他汀，一款降血脂药）在2006年达到销售峰值129亿美元，占当年营收约30%，连续10年蝉联全球最重磅药物，创造了人类史上首个累计销量达1000+亿美元药物的历史，为辉瑞的发展做出了重要贡献，而新冠药在2022年又重新为辉瑞塑造出一款1/3营收的大药。
2）2002年上市的修美乐（阿达木单抗，用于类风湿、强直等自免疾病）直到2022年仍在创造212亿美元的销量新高，连续9年蝉联全球最重磅药物（去年才因新冠药退居第二，遗憾未能打破立普妥的记录），持续贡献了艾伯维收入的一半以上，近年才下降到1/3的水平。
3）COVID中mRNA疫苗还使得BioNTech、Moderna两家Biotech公司一战成名，但COVID来得快去得也快。至于近十年才逐渐在肿瘤领域封神的单抗，佼佼者必然是PD-1靶点的著名大药K药。K药在2022年爬坡到200+亿美元，贡献了默克（默沙东）约1/3的收入。2023H，COVID消退后下一任最重磅药物宝冠终于名至实归的落到K药头上。
4）但也要看到，一些慢性病药在提供了短期难以逾越的解决方案后，随着专利期到期，往往有销量的断崖式下跌。立普妥专利期在2011年前后到期，之后全球销量迅速下降到20+亿美元水平。在中国，整个阿托伐他汀类2019年达到销售峰值123亿元，但随着仿制药增多、进入集采后，市场规模萎缩40+亿元水平。立普妥依然以30+亿元在市占率上称霸，第二名乐普的仿制药仅销售4+亿元，第三名齐鲁2+亿元。这样的故事也将在单抗上演。如阿达木单抗修美乐专利近期到期，已迎来6款国产生物类似药的冲击。
因此，在医药上游制造领域，投创新药相对于投其他的仿制药/类似药/原料药/中间体等而言，是两个不同的风格。
当然，两者的竞争格局都是激烈的。但后者是确定性的激烈，即使是跑得快跑出首仿，还要看对手脸色，三年内搞出三个仿制就基本要进集采，然后就是惨烈的价格战。美国暂时“集采”还只是跟中国学了个样子在小规模试点（还遇到了激烈反抗），但美国医药占GDP比例过高、经济不堪重负已是多年老问题，预计政策向类似“集采”的大方向发展的可能性还是很高的。下游挣钱不舒服，相应的，上游（仿制药）CDMO也将逐渐变成苦差事，专业化分工、成本节约逐渐变成行业求生之道。这样的大环境下，仿制药及其CDMO行业很有可能逐渐向精化行业靠拢，收益率也在逐渐均值回归。
而前者，由于不确定性带来的波动，很多小型公司难以得到大范围认可，DCF潜在要求一个较高的贴现率水平。这就为概率式投资提供了很好的beta基础。
中国的这些小型Biotech中，得益于成本优势，未来可能大概率还是将走出一批中型公司。目前，全球每年销量过10亿美元大药数目在100多款波动，去年160款，进入top100的门槛大概是17亿美元。近年日本做出的10亿美元大药有十几款，而2023年，$百济神州-U(SH688235)$ 才（将）以泽布替尼打破了中国药物在榜中0的记录。这个数字如果在未来几年逐渐变成10+款，并不会是一件很让人惊讶的事情。
而10亿美元大药在生命周期中可能会创造100+亿美元的收入和毛利润、50+亿美元的净现金流（扣研发、销售费用等）。因此，一款大药就可以造就一家300+亿人民币市值的公司，即使是通过license out打开市场，也可以造就200+亿市值。而中国100多家1.5万亿市值的偏创新药方向的公司中，在近期低迷的市场背景下，每个时间截面一般仅有10~15家市值过300亿，大部分还是数十亿规模的Biotech。
2023年，$百利天恒-U(SH688506)$ 一单超大规模license out，仅靠一款只有I期数据的管线，一步从年初100亿市值迈入年末500亿市值。这样的神话，会是每个Biotech公司及其投资人的激励目标。
（2）数量：在研管线数追赶已近，静待成药
根据德邦证券研报中数据，目前中国在研管线数量已经逼近美国，中美两国对其他各国形成碾压式优势：
究其原因，1）创新药研发以管线或靶点计也动辄亿级，且汇报经常需要十年之久，只有中美两国GDP可以支撑得起大量前瞻性投资；2）美国有基础科学优势，中国有成本优势；3）和芯片等美国已经积累了大几十年的学科不一样，现代医学的很多方向只有二三十年的历史，中国追赶难度要小很多，事实证明，ADC、CAR-T等2010s才蓬勃发展的领域，中国追赶速度出乎很多人的意料。
下表为西南证券从创新药vs类似药，IND vs NDA的多角度进行的一个对比，足以说明问题。
另一个角度看，在创新管线竞赛中，美国即使目前保有数年的先发优势，仍无法在现在和未来构成“赢者通吃”的局面，这和创新药研发的极度离散化有关。创新药并非芯片等偏重制造工艺的行业，可实现性和成本并非竞争的决定性因素，且创新药本身分成数百个各自独立、壁垒很高的细分领域，因此，即使是在美国，小型创业型公司也扮演了最重要的角色，这和一般的制造业均显著不同。
根据天风证券研报，药物发现环节BioPharm仅独立发现了FIC分子的14%，更多是参与发现或商业化阶段再获得权益，而中小型公司独立完成了FIC分子发现的74%：
比较中美的竞争优势，药物发现环节应该是中国小型Biotech公司可以充分发挥竞争优势的环节。
（3）质量：从me-too到BIC的逐渐进阶
在之前部分靶点情况概览中也可以明显看到，中国真正的创新药起于2010s，但经历了一个从盲目铺me-too逐渐过渡到追求me-better、BIC的过程。在未来，也可以期待市场上逐渐出现中国的FIC分子上市。
前期之所以盲目铺me-too，有几个潜在动因：1）对市场规模的过于乐观、集采政策的预期不足；2）对me-too药效的过于乐观，以至于很多管线投入过大却做出了me-worse；3）业内和资本的博弈中，对短期利益和长期利益的不当取舍。
政策上，2021年底国家药监局终于姗姗来迟发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从政策角度对上述方向进行了引导。政策要求随机对照研究中“尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物”，选择阳性药对照时应考虑“目标适应症患者最佳用药情况”，选择安慰剂对照时应确保“该适应症在临床中确无标准疗法”。
在FDA，如果已有成熟治疗方案，但候选创新药没有针对最佳治疗方案的头对头试验结果，目前已经基本不可能获批上市。
德邦一篇研报总结了2016-2022年部分中国企业对国际一线药物的头对头III期试验结果：
表中可以看到取得头对头优效结果的确难度非常大，但也并非孤例。贝达药业恩沙替尼对克唑替尼的优效仅在国内III期完成，没有做境外多中心试验，因此此药一直未能完成出海。而$恒瑞医药(SH600276)$ 的头对头（但为对头原小分子靶向药，而非对头同靶点药）是首个完成国际多中心PD-1+TKI治疗肝癌的III期试验，目前已经在FDA上市申请中。
在此表之后中国企业跨境头对头的尝试也没有止步，这将在后续自下而上分析时进一步覆盖。如康方生物基于充分的信心，于2022年8月将AK112在一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌适应症上开展与默沙东帕博利珠单抗的头对头临床试验。
（4）销售：国际化不可阻挡，license out提前确认收入
过去一段时间医疗反腐常常会引起市场对医药股的恐慌，而中国较大几家从仿制药转型到BioPharm的公司及从Biotech成长起来的公司，营销费用比例近年已经下降到30%左右，和国际BioPharm龙头差距不大。真正营销费用率过高的大部分还是中药企业。
根据德邦证券上述统计，2022年8家企业的营业总收入合计1863.73亿元，2023 H营业总收入993.86亿元，销售费用与营业收入变化趋势较为一致，销售费用率基本在30%左右浮动，较为稳定。而成长中的Biotech型公司销售费用持续增加，2021-2023H1的同期增长率均超过20%，而销售费用率从2022年的40.69%下降至2023H的29.50%，反映出Biotech降本增效取得了成效，且营收规模已经逐渐逼近规模效应线。
对于更小的Biotech，自建销售团队还属不现实，license out目前还是销售的主流解决方案。
在过去数年，仅从交易数看，国内创新药企业对外license out的数量逐渐爆发并超越license in，并且1）由于购买力差异，LO单均金额一般更大，之前数年LO的数量较LI低时，金额反而往往比LI略高，今年LO数量反超LI时，金额则已经达到后者的20倍以上；2）两者实施主体有差异，LO一般大小企业都有，而LI更多为大型企业引入产品补足产品线。因此，针对Biotech特别是小型Biotech的成长性分析，更侧重于分析LO。
以下部分见（下）篇
1）今年license out情况概览
2）license out对创新药行业贡献度和重要性如何？
3）如何理解license out首付款和资产价值的关系