自身免疫系统疾病是困扰人类的一大类疾病。目前医学界对其中很多种疾病的具体发病原因还所知甚少。这类疾病甚至连成功诊断出来往往都比较困难，一开始误诊的可能性极高。更为令人困扰的是，就算能准确诊断出来，目前治疗手段和方法也极其有限，几乎没有任何真正的靶向药物和能够根治的疗法。基本上都需要靠成片的关闭免疫系统的功能来达到缓解症状的效果。即便如此，病人治疗后的缓解率也不算理想，产生耐药的可能性也居高不下。而且由于是大规模的关闭免疫系统，常常会引发各种严重的副作用，主要是各类感染，比如细菌，真菌，寄生虫和病毒感染。甚至其中部分疗法还会增加癌症发生的概率。因此可以说，自身免疫系统疾病是一种治疗难度和病人的痛苦程度都不亚于癌症的一大类疾病。
在这种背景下，和治疗癌症和其它疾病类似，如何在降低药物副作用的前提下提高疾病的缓解率是治疗自身免疫系统疾病的主题。目前最重要的治疗手段就是使用抑制各种细胞因子信号的单抗或者小分子药来阻断免疫系统内部的信号通路。比较有名的药物包括阿达木单抗（TNFα），恩博（TNFα），利妥昔单抗（CD20），乌司奴单抗（IL-12/IL-23），达必妥（IL-4α），司库奇尤单抗（IL-17a），托珠单抗（IL-6R），托法替尼（Jak1, Jak3），奥美珠单抗，泰福德，芬戈莫德等等，主要用于治疗类风湿关节炎（RA），牛皮癣（Psoriasis），炎症性肠病（Inflammatory bowel disease），多发性硬化症（Multiple sclerosis）等等。
在具体介绍 IRAK4 之前我们先以细菌感染为例，来讲讲人体的固有免疫系统（Innate Immune System）和适应性免疫系统 (Adaptive Immune System) 是如何配合来产生免疫响应的。
人体的固有免疫系统一般依靠 PRRs 来识别有害细菌感染，其中最有名的是 TLR。如果有害细菌入侵，一般来说 NK 细胞或者是辅助性T细胞会先发出警告，释放出 IFN-γ，相当于报警器响了。接下来巨噬细胞 （Macrophage） 会被初步激活。初步激活的巨噬细胞先通过自身的 TLR 确认有害细菌的存在，其会进入完全激活状态 ，迅速释放 TNFα，吹响正式战斗的号角。巨噬细胞在释放 TNFα 的同时还会释放 IL-12，接收到 IL-12 的NK细胞可以被自身释放的 IL-2 激活，开始快速分裂生成大量新的NK细胞，释放出更多的 IFN-γ，激活更多的巨噬细胞。巨噬细胞和NK细胞的激活意味着固有免疫系统的初步防线的形成，其完全有能力依靠自己的力量消灭小规模的细菌入侵。对于更大规模的入侵，则可以起到拖延敌军，争取时间召唤援军的重要作用。
接下来该适应性免疫系统登场了。固有免疫系统的信使DC细胞收到 TNFα 的报警后开始执行独立的侦查任务。通过自身TLR来收集战场情报，确认是细菌发起的攻击后，离开前线进入淋巴系统召唤辅助性T细胞。DC细胞这时会放出四种细胞因子，分别是 IL-1β，TGFβ，IL-6，以及 IL-23。辅助性T细胞收到 TGFβ，IL-6（启动Jak-STAT通路）的信号后，确认是细菌攻击，于是决定变成 Th17 型辅助性T细胞，并释放出IL-21。
接下来Th17继续收到 IL-1β，TGFβ，IL-6（启动Jak-STAT通路），IL-21（启动Jak-STAT通路）的信号后，释放 RORγ 转录因子, IL-23R, IL-17A，并继续释放出 IL-21。
激活了 IL-23R 的 Th17 此时可以接受 IL-23，用于维持释放 RORγ 转录因子, IL-23R, IL-17A。最终，被激活的 RORγ 产生 IL-17A， IL-17F， IL-22。此时，Th17实现其完全变身。
Th17 最终产生标志性的 IL-17 主要用来召唤在血液中待机的主力增援部队——嗜中性粒细胞（Neutrophil）。嗜中性粒细胞进入战场后会使用大规模杀伤性化学武器来杀死细胞外的细菌。但该武器威力非常之大，不止是有害细菌，往往连周围人体正常的细胞也一起杀死。
有了以上的知识，我们就可以了解为什么阿达木单抗是现在整个制药界的药王。它通过中和 TNFα 可以在一开始就堵住战斗的号角，使得免疫系统根本不会派遣信使DC细胞去激活辅助性T细胞。
而 Kymera 这次正在开发的蛋白降解剂针对的 IRAK4 是固有免疫系统上 IL-1 家族和 TLR 家族这两大信号通路交汇的最重要的节点。IRAK4 和 MyD88 通过形成 myddosome complex 来开启下游各种和免疫反应或者和细胞生长相关的基因表达。其具体的信号通路如下图，
胞外信号：IL-1a, IL-1ß, IL-18, IL-33, and IL-36 + TLR Agonists
开启基因表达：NF-KB, AP-1 (P38), IRF5/7
产生各种免疫反应信号：IFNa/ß, inflammatory cytokines (IL-6, TNFa) & mediators （包括 IL-1）
因此靶向 IRAK4 理论上可以通过口服用药同时阻断 TLRs, IL-1a, IL-1ß, IL-18, IL-33, and IL-36 等上游信号。能够直接从一开始就抑制住后面的关键免疫反应信号 TNFa 和 IL-6（启动Th17的核心信号）的表达。另外，由于NF-KB 被激活后还会进一步增加 IL-1 的表达，抑制 IRAK4 可以阻止 IL-1 信号正反馈的形成和作用。
这里先以治疗类风湿关节炎（RA）为例来说明靶向 IRAK4 的潜力。RA 是目前最常见的自身免疫系统疾病之一，影响约0.5％的美国人口。 RA的滑膜炎症特征受 Th1 和 Th17 免疫反应驱动，并产生 TNFa 和 IL-1 的家族细胞因子，包括IL-1，IL-18，IL-33，IL-6，和 IL-17。目前针对这些细胞因子的多种疗法已获 FDA 批准用于治疗 RA。因此 RA 是非常适合来尝试用 IRAK4 进行治疗的病种。抑制或者降解 IRAK4 这个靶点无论是从效果上，还是从便于使用上看，都有望优于需要每隔几周注射一次，只能抑制单个信号的各种单抗。而且注意到该靶点不止位于 TNFa，IL-6 上游，也在 IL-17，Jak1，Jak3 等等其它重要节点的上游，从源头上就抑制一般来说比在下游才抑制会更有优势。在最差情况下也可考虑和这些下游的靶点一起联合用药来提高缓解率。
既然 IRAK4 这个靶点在 innate immune system 中这么重要，那么长期抑制这个靶点会不会有很大的副作用？比如容易遭到反复的感染？有一项研究表明， 天生缺失 IRAK4 或者是 MyD88 的话，对于年幼的孩子来说非常危险，容易受到各种细菌的入侵型感染，特别是各种 gram-positive 的细菌，比如肺炎链球菌。与此同时，他们对其它致病微生物，如真菌，寄生虫，病毒和其它大部分细菌却有着正常的免疫力！这些孩子中大约三分之一 （16/45）虽然在童年就会死于严重的细菌感染。但好在幸存者随着年龄的增大，感染的风险会逐年下降。这些人一旦年龄超过8岁，不再有死亡的案例出现。一旦年龄超过14岁则不再有侵袭性细菌感染的案例出现。也就是说，天生缺失 IRAK4 的人一旦度过了幼年时的危险期，到了成年人后往往都是相对健康的，受到严重感染的风险和普通人群相比并没有大幅上升。总的来说， IRAK4 这个靶点是所有免疫系统靶点中难得还相对比较安全的，这也是 IRAK4 这个靶点最大的优势和希望所在。和同样是使用小分子药的 Jak 家族的靶点对比 IRAK4 就可能要安全一些。因为靶向 Jak 或者关联的 TYK2 靶点往往会关闭免疫系统太多的部分，导致各种病毒，真菌，寄生虫和细菌感染。
正因为 IRAK4 这个靶点如此诱人，并且有实现 “a pipeline in a drug" 这个药品最高境界的可能。因此它实际上也是近年来各大药厂的兵家必争之地。Kymera 的 CEO Nello Mainolfi 就介绍说，几乎每个大型的制药公司都曾试图开发 IRAK4 小分子激酶抑制剂。但是截止到目前为止，成功进入临床的 IRAK4 候选药物其实还不算多。辉瑞免疫学部门的 CSO Michael Vincent 解释说这是因为之前他们很难找到针对 IRAK4 特异性足够好的小分子。但最近几年总算是获得了突破，以辉瑞的 PF-06550833 为代表的已经有如下好几款 IRAK4 小分子激酶抑制剂进入临床阶段。
但对于 Kymera 和蛋白降解来说，面对以上众多 IRAK4 小分子激酶抑制剂的竞争，Kymera 开发的 KT-474 又要如何脱颖而出呢？这就要介绍一下 IRAK4 蛋白的具体功能了。和一般信号通路中纯粹的激酶不同，IRAK4 既是下游信号分子的激酶，又同时起到形成 myddosome complex 所必需的支架蛋白的作用。根据最近的研究推测， IRAK4 激酶功能本身主要启动 IRF5/7, 而支架蛋白部分则负责启动 NF-KB 以及 AP-1 (P38)。之前的小分子激酶抑制剂虽然可以抑制激酶本身的活性，显示出中等的效力，但却无法破坏 myddosome complex 的形成来彻底阻挡炎症反应信号的产生。而蛋白质降解则可能提供一种同时阻断 IRAK4 激酶活性和破坏支架能力的解决方案，理论上能相对激酶抑制剂产生更好的抑制各种炎症反应的效果。
目前 IRAK4 靶点临床进度最靠前的是辉瑞开发的 IRAK4 激酶抑制剂 PF-06550833， 已经在针对 RA 的二期临床试验中看到了初步的效果（Patients with moderately to severely active RA and inadequate response to methotrexate were randomly assigned (6:6:6:5:5:5) to receive 12 weeks of PF-06650833 20 mg, 60 mg, 200 mg, or 400 mg modified-release tablets once daily; tofacitinib 5 mg twice daily; or placebo. Compared with placebo, a greater percentage of patients receiving PF-06650833 200 mg (40.0%; P =.040) and 400 mg (43.8%; P =.016) achieved ACR50 response rates at week 12. Significant change from baseline in DAS28-4(CRP) was observed in the PF-06650833 60 mg, 200 mg, and 400 mg groups vs placebo (P <.05). ）。其在临床试验中也“还没有真正看到任何值得注意的安全信号”（A total of 222 AEs were reported during the trial, of which 64 were treatment-related and 8 were serious. Treatment-related AEs were not dose-dependent. The most common AEs were system organ class infections and infestations (20.4%; n=55); 3 patients developed herpes zoster, and 12 patients (out of 187) permanently discontinued treatment due to adverse events. No deaths were reported.）。
关于 PF-06550833 面对来自 IRAK4 蛋白降解剂的竞争，辉瑞的 Michael Vincent 表示他也并不排除蛋白降解剂可能会有更好的效果。他还进一步解释，IRAK4 的支架蛋白的功能只需要相对少量的 IRAK4 蛋白就可实现。如果 IRAK4 蛋白降解剂想要表现出比激酶抑制剂更好的效果，需要开发出非常高效的蛋白降解剂能将支架蛋白降低到极低的水平才行。侧面印证了这个说法的是GSK在2018年也曾经试图开发出一款 IRAK4 蛋白降解剂，但在临床前的试验中就失败了。因为GSK开发的蛋白降解剂还是无法完全抑制 IL-6 和 TNFa，至少是没有看到比 PF-06550833 更好的效果。
但 Kymera 对此显然不同意， KT-474 在临床前的试验中获得了很好的数据，确实看到了相对激酶抑制剂 PF-06550833 更好的效果。比如在 LPS 或者 LPS + IL-1ß （之前讲过的遇到细菌攻击后免疫系统最初的经典反应）的刺激下，KT-474 相对 PF-06550833 能更快，更彻底的阻断 IL-6 的产生（实际上 PF-06550833 已经是目前已知的最好的已经进入临床的 IRAK4 激酶抑制剂，其它公司开发的候选药物效果看起来都和其效果类似或者更差）。Kymera 该项目的合作伙伴赛诺菲也独立的重复了这个试验，证实了 KT-474 在临床前试验中确实明显有比激酶抑制剂更好的效果，也为此支付了1.5亿美元的首付款。基于以上这些临床前结果以及 IRAK4 激酶抑制剂对治疗 RA 有效的早期迹象 ，Kymera 认为能够同时影响 IRAK4 激酶活性和支架功能的 IRAK4 蛋白降解剂可能会对 RA 及其它自身免疫系统疾病上具有更强的转化作用。
注意到前面提到了要想获得比 IRAK4 激酶抑制剂更好的效果，IRAK4 蛋白降解剂得将 IRAK4 蛋白的表达降低到极低的水平才行。根据 Kymera 的试验结果，当有 60～70% IRAK4 KD 时，蛋白降解剂就能取得和激酶抑制剂非常类似的效果。如果要在统计上显著的击败激酶抑制剂，破坏支架蛋白的作用，需要 > 85% IRAK4 KD 才行。因此 KT-474 一期临床试验其中一个非常重要的终点就是能否在安全的剂量范围下做到 > 85% IRAK4 KD。Kymera 的 CEO Nello Mainolfi 甚至表示如果能做到这点，那么该项目的成功概率应该会超过50%。
对这个重要的问题，我们可以先参考一下 KT-474 在对小鼠和狗做的临床前试验中的结果。其中在对狗做的试验中显示，在包括血液（PBMC），皮肤，脾脏，肾脏，肝脏和淋巴节的多个器官中，给药14天，每天 10mpk 的剂量就可以将 IRAK4 蛋白降低到无法检测出来的水平。而狗的 NOAEL 安全剂量高达 100mpk。
KT-474 的合作方赛诺菲也对此提供了更详细的临床前数据，实际上在对狗做的试验中只需大约 1mpk 即可将 IRAK4 降低 70%，3mpk 则可将 IRAK4 降低到无法检测出来的水平，离 100mpk 的NOAEL 还有很大的安全空间。对该药能否长期安全服用的疑问来说，这是一个很好的信号。
以下是 IRAK4 蛋白降解剂在健康人体血液细胞中抑制各种炎症细胞因子的具体效果，可以看到蛋白降解剂威力巨大。
KT-474 首批临床对应的适应症如下：
化脓性汗腺炎 Hidradenitis Suppurativa （HS）
HS 是一种慢性，破坏性，疼痛和使人衰弱的炎症性皮肤病，影响了美国和全球人口的1％。 HS 患者通常在皮肤皱褶内有许多疼痛，引流性结节和脓肿，其特征是炎症和细菌定植。被细菌激活的 TLR，以及皮肤和炎症细胞产生 IL-1a，IL-1ß 和 IL-36，会导致高水平的 TNF-a，IL-6 和 IL-17 表达为特征的炎症，这是造成 HS 发病的关键机制。
目前 HS 的对症治疗包括糖皮质激素，抗生素和手术治疗。 FDA 批准的 HS 唯一治疗方法是抗 TNF 的阿达木单抗，可为约50％的中至重度疾病患者提供某些益处，但不能治愈。因此，仍然存在对用于治疗 HS 的更好疗法的高度未满足的需求。靶向单个细胞因子的单克隆抗体已在 HS 中显示出初步的临床活性，提供了靶向 IL-1R/TLR 治疗 HS 的临床验证：IL-1a（bermekimab）；IL-1a /ß受体（anakinra）；IL-17（司库奇尤单抗 和 bimekizumab）。因此，与目前正在开发的单细胞因子靶向剂相比，作用于多种细胞因子的 IRAK4 蛋白降解剂是一种颇具潜力的疗法。
以下是在化脓性汗腺炎以及牛皮癣致病机理类似的小鼠试验中的具体效果，IRAK4 蛋白降解剂的效果和皮质类固醇的效果相当。
特应性皮炎 （Atopic Dermatitis）
AD是一种慢性瘙痒性炎症性皮肤病，最常发生于儿童，但也影响成年人。在美国 AD 的患病率约为7％至10％。 AD经 是一个要经历数月至数年的慢性复发过程，以皮肤干燥和严重瘙痒为主要症状，有时伴有慢性抓挠和裂痕引起的皮肤增厚。患者一般采用局部疗法对症治疗，包括润肤剂，皮质类固醇和磷酸二酯酶抑制剂。唯一获得 FDA 批准的系统性治疗药物是达必妥 （IL-4Ra），尽管只有约40％的中至重度疾病患者在其3期试验中达到了主要终点，因此仍有相当一部分患者的需求目前无法满足。
此外，有证据表明，IL-33 和 IL-1 均与 AD 和其他变应性疾病（包括嗜酸性粒细胞性哮喘和慢性鼻-鼻窦炎）的发炎有关。靶向单个细胞因子的单克隆抗体已在 AD 中显示出初步的临床活性：IL-33（etokimab）和 IL-1a（bermekimab）。因此，IRAK4 蛋白降解剂可以通过屏蔽 TLR 信号抑制 IL-33 和 IL-1 的产生，以及通过屏蔽 IL-1R 信号的接收来抑制细胞对这两种细胞因子的反应。这些都为临床试验提供了令人信服的理由。
以下是在 IL-33 腹膜内小鼠挑战试验中的具体效果，IRAK4 蛋白降解剂的效果和地塞米松的效果相当，优于PF-06550833。
以下是在 IL-36 皮下和皮内小鼠挑战试验中的具体效果，IRAK4 蛋白降解剂的效果要优于地塞米松和PF-06550833。
以下是在模拟 MS 的小鼠挑战试验中的具体效果，IRAK4 蛋白降解剂的效果和芬戈莫德的效果相当，优于PF-06550833。
另外靶向 IRAK4 还可以用于癌症治疗。比如 MYD88 （依靠 IRAK4 蛋白支架形成 myddosome complex ）在大约25%的 DLBCL 患者身上有突变造成其被过度激活的，这是部分 DLBCL 患者使用了一线的 R-CHOP 疗法后预后不佳的重要原因。另外 MYD88 突变还存在于大约90%的 Waldenström’s macroglobulinemia 和 70% 的 primary central nervous system lymphoma。最近 Curis 的临床结果还表明 IRAK4 激酶抑制剂在 AML & MDS subsets with long isoform of IRAK4 (IRAK4L) 患者身上也是有效的。为此，Kymera 开发出了 IRAK0IMiD，可同时降解 IRAK4 和起到 IMiD 的作用来治疗这些癌症。不过这属于另一话题了，这里不再详细分析。
最后，Kymera 甚至已经在开发 Next Generation 的 IRAK4 蛋白降解剂了，看来是誓要把 IRAK4 做成自己的 franchise。
参考文献：
IRAK4 degrader to take on innate immunity, Nature Biotechnology, vol 38, November 2020, pp. 1221–1233
Clinical Features and Outcome of Patients With IRAK-4 and MyD88 Deficiency
Kymera Corporation Presentation 2021
IRAK4 Degradation Abrogates Cytokine Release and Improves Disease Endpoints in Murine Models of IL-33/36- as well as Th17-driven Inflammation