Kelvin_yuan 的讨论

她没有在辉瑞工作过，不过在多家大药企做过研发总监，其中有涉及到IRAK4小分子抑制剂。她对IRAK4靶点很看好，说辉瑞的PF-06550833从分子设计上来说很理想，对该项目停止临床试验表示惋惜和不解。Kymera她也有关注，她观点跟辉瑞的Vinccent之前在Nature Biotechnology里说的比较接近, Kymera 必须要高效的降解 IRAK4 蛋白才会有足够的疗效。毕竟之前GSK团队有失败的案例，所以对Kymera还是谨慎看好。

我认为这篇文章提到的这几点都太可能成为真正的原则性的问题，这里我暂时也不展开讲了。退一步讲，IMiD其实已经基本证明了用Cereblon治疗癌症的安全性是没有大问题的。

总感觉arvinas差点意思，我更欣赏kymera的策略，选的target都是最大程度发挥蛋白降解优势的，后面还有新的E3，俨然一副TPD一哥的架势。。

KT-474 的QT问题看起来好像是解决了，安全性其实跟适应性关系挺大的，癌症药物只要不是特别大副作用有效性比安全性更重要。$Arvinas(ARVN)$ 的药现在就是疗效不够[吐血]

有点被C4搞怕了，希望安全性能过关

刚刚才看到发布的数据，个人觉得癌症药物对副作用有一定的容忍度，STAT3恢复应该不用太担心？癌症药物主要还是要看能不能有ORR，KT-333现在还没公布相关数据，等明年上半年应该会有结果

新公布的数据出来了，STAT3好的点在于显著降解，再次证明protac的作用，不过降解的时长很久，有点小担心7天时间STAT3水平恢复的不够

脱靶我只能说protac目前为止的表现都不错。主要是on target，一个证据是天生STAT3突变的人有job’s syndrome，也有少部分人得了淋巴瘤，但是还是很多人活着的，再一个是之前临床的这些分子，抑制剂小分子的AE看起来不是太大问题，然后STAT3的ASO（记得好像是大概降解60%）有明显的血小板症状，但只在ASO的临床里比较明显，很多ASO本身就有血小板减少的副作用，所以这个可能是off target。所以看下来觉得不要长期彻底的降解应该还行。我是这样想的。

我其实没做过STAT3相关项目，刚刚看了几篇相关review，感觉这个靶点的小分子抑制剂安全性不是最大的问题，有进三期的项目。但是PROTAC因为技术不一样会不会有更大的毒性尤其是脱靶毒性也很难说。我自己的感觉根据临床前的结果来预测临床结果还是挺难的

STAT3这个靶点的安全性请教下产业里的人怎么看？Kymera治疗癌症的90%KO维持两天，每7天给一次，留了时间恢复。免疫的话还没公布，但是临床前大概率60%的KO就效果足够好了