2021年1月26日， $Vir Biotechnology(VIR)$ 发布了其治疗乙肝的工程抗体Vir-3434的第一个初期结果，其效果非常惊人。
在8位注射最低剂量6mg的患者中（其中有2个是安慰剂），有6位患者的HBV表面抗原HBsAg的浓度在第八天前平均下降了1.3个log，也就是20倍。注意到这些患者的初期HBsAg的浓度都是小于1000IU/ml的，那么治疗后HBsAg的平均浓度将会是小于50IU/ml的。
要知道这个是最小剂量6mg的第一次实验而已，Vir原本预计得需要比这个高得多的剂量才能实现这个效果。之前的SAD数据显示健康志愿者可以承受高达3000mg的剂量，因此后续的结果很可能会更棒。
下面再来具体介绍一下本次实验的一些背景，有兴趣的朋友可以进一步阅读。
简单的说，乙肝病毒之所以这么难以治愈，主要原因有两个。
一，乙肝病毒是逆转录病毒，能将其DNA通过两种方式留在患者的肝细胞中。一是产生闭环cccDNA，主要用来做病毒的后备存储库。二是直接插入患者的DNA中，可以再转录成病毒的RNA，接着生产新的病毒和类病毒颗粒。
二，这些类病毒颗粒和病毒本身的比例高达10000:1，形象的说就是一个释放出来的病毒将携带一万枚干扰弹。免疫系统和这些巨量的干扰弹做无效对抗，无法有效的直接清除病毒和杀死受病毒感染的肝细胞。时间一长就会力不从心，慢慢衰竭，导致CD4+和CD8+ T细胞最终都无法发挥出正常的杀敌水平。
因此，为了对抗乙肝病毒，必须首先降低HBsAg的浓度。
当其浓度低于100IU/ml时，乙肝不复发的可能性会大幅提高。而重度HBV患者的HBsAg的浓度往往 >100000IU/ml （5次方），因此需要至少降低3个log才能实现这个目标。
为此，Vir准备了两个治疗步骤来降低HBsAg的浓度。
第一步，使用siRNA（Vir-2218），阻止HBV RNA生成大量的HBsAg。
间隔一个月注射2针剂量为200mg的Vir-2218后，HBsAg阴性患者（平均HBsAg的浓度=2000IU/ml）和HBsAg阳性患者（平均HBsAg的浓度=5000IU/ml）的HBsAg的浓度在三个月后平均下降了1.5个log，即32倍。第四周HBsAg的平均浓度只有314IU/ml。考虑到可以继续加大剂量，每个月都注射一次，应该还能进一步降低HBsAg的浓度。
比如 $Arrowhead制药(ARWR)$ 也有类似的RNAi来治疗乙肝，效果和Vir几乎一样。在每隔一月注射一次，注射三次后，HBsAg的浓度降低了至少一个log的患者比例为97%（37/38），效果最好的患者下降了有接近4个log。
第二步，使用Vir-3434 工程抗体。该工程抗体有以下几个功能：一，阻止病毒进入细胞内；二，通过调理作用帮助消除病毒和类病毒颗粒；三，启动ADCC效应，帮助NK细胞杀死受感染的肝细胞；四，也是最厉害的一点，修饰了抗体的Fc端，让携带了大量病毒抗原的抗体直接启动DC细胞，DC细胞再激活T细胞，产生了类似于疫苗的效果。
之前在HBsAg的浓度>10000IU/ml的老鼠身上做实验时，单剂15mpk的剂量大约让HBsAg的浓度下降了0.5个log。效果只能说是马马虎虎的，因此市场也没有特别关心这个抗体的临床。但Vir则认为，Vir-3434的效果在HBsAg的浓度<1000IU/ml的患者身上使用会更好。后面的故事我们现在都知道了，Vir-3434的效果确实惊人，单剂6mg 在8天之内即让HBsAg的浓度下降了1.3个log。如果今后能继续加大剂量到最高的3000mg，都很难想象效果会好到什么程度。
很显然，如果联合使用Vir-2218和Vir-3434，几乎大部分患者的HBsAg的浓度都会降低到小于50IU/ml，乙肝不复发的可能性会非常之高。
最后还得补充一下，乙肝不复发还不等于完全治愈。因为只要乙肝病毒的cccDNA不清除干净，乙肝病毒永远都有卷土重来的机会，特别是在人免疫系统持续低迷的时候。而想干掉这个cccDNA，又不伤害人类自己的DNA是非常困难的，在过去人类没有合适的工具，几乎不可能做到这一点。就连CRISPR也无能为力，编辑效率是一个问题，另一个问题是安全方面的顾虑。因为在用CRISPR剪切乙肝病毒的cccDNA时，同时也会剪切插入在人体DNA里的乙肝病毒，搞不好就会造成DNA多处双链断裂，其后果极其严重。但好在现在诞生了新一代的基因编辑工具，不需要剪切DNA即可干掉cccDNA，人类彻底治愈乙肝又有了新的希望。当然这是后话，以后有了具体进展再聊。