11月17日，CRISPR传奇公司$Editas Medicine(EDIT)$ 在公布体内基因编辑疗法EDIT-101用于治疗Leber先天性黑蒙症的1/2期BRILLIANCE临床试验（NCT03872479）的初步结果后，宣布暂停此管线的开发，并寻找合作伙伴。
EDIT-101是全球首个进入临床阶段的体内基因编辑疗法，它以AAV5为载体，搭载SaCas9工具和靶向CEP290基因的gRNA，通过视网膜下注射给药直接递送至感光细胞，可以敲除CEP290突变，恢复正常的蛋白表达、感光功能，最终恢复视力。
作为首个体内基因编辑临床，安全性还是整体比较干净、目前还基本没有出现此前AAV相关的各种不良反应，但有效性实在过于单薄了，2个纯合子患者都响应了、而12个杂合子患者里只有1位响应，这应该也是最终放弃的核心原因。
事实上，EDIT-101一路命途多舛：2018年底取得FDA的IND批准，2019年7月才开始这个1/2期的BRILLIANCE临床，2020年3月才完成首例患者给药，2020年8月被Abbvie收购的Allergan中止了包括此项目在内的与Editas的联合开发，2021年9月公布剂量爬坡试验结果、中低剂量组疗效都不明显、当天股价大跌，直到如今。。。
“由CRISPR技术发明人（之一）张锋创立”这个光环，让Editas含着金钥匙出生，也让公司一路都试图以高举高打的方式彻底改变人类药物开发走向。在CRISPR“三剑客”中，抛开其他研发能力和管理方式等因素，仅看首选管线的切入方向，也不难发现它选择了更加激进、也就注定更加艰难的道路。
Editas的管线构成以体内基因编辑为主，重点集中在环境相对简单的眼部，布局了EDIT-101/103/102等多个项目，且所靶向编辑的基因都相对冷门（主要是在下孤陋寡闻不太熟），而体外编辑的EDIT-301明显落后且有跟随之嫌。网页链接
Intellia相对均衡，体内体外各半，TTR/KLKR/AATD/HbF/WT1这些基因在其他技术路径中验证程度高了很多，基本都是罕见病和肿瘤等领域的常客。网页链接
CRISPR Therapeutics则一头扎进了体外编辑，也因此看起来有望摘取首个获批的CRISPR基因编辑疗法。网页链接
自从十年前CRISPR技术横空出世，很快这三家公司就开启了临床转化的征程，然而三剑客从相近的起点出发，却已然分道扬镳，只从市值就能发现差距肉眼可辨：Editas最早完成IPO，然而只在21年Biotech大牛市期间短暂走高，而后迅速陨落，目前已经只剩不到10亿美元；CRISPR和Intellia目前都在40-50亿区间，最高则分别冲到150亿和130亿水平，至少都已经迈过了中等Biotech的门槛。
偷师在多年前我初涉医药投资领域时前辈高人的一种观点：药物开发是一个“终末学科”，需要各项技术从实验室中出现之后，在研究和开发过程中反复试错锤炼，经历很多兴衰起伏，才有可能最终实现临床价值。
这个理论的一个直接的推论就是：如果新技术刚刚成形，很难指望快速形成临床级别的应用，特别是以激进、跳跃、理想的方式则更不现实，需要考虑到我们往往在相当多的“黑盒子”环节还缺少必要的理解深度，而“黑盒子”一旦串联可能带来不确定性出现乘积式、甚至乘方式的叠加。
于是，在此观点的引导下，我形成了个人对医药创新的“审美”：不对“黑科技”抱有过高的期待，更加欣赏“步进式”和“边际”的创新，每一大步跨越尽可能只面对一种不确定性而有针对性的解决它，而避免试图毕其功于一役。
这时候就想起《道德经》有云：
人之生也柔弱，其死也坚强；草木之生也柔脆，其死也枯槁。故坚强者死之徒，柔弱者生之徒。是以兵强则灭，木强则折，强大处下，柔弱处上。
出于严谨起见《道德经》版本问题的声明：此处取《列子》引老子版本“兵强则灭、木强则折”，其他版本中“兵强则不胜”基本不影响含义理解，而河上公本的“木强则共”、王弼本的“木强则兵”、帛书甲本的“木强则恒”、帛书乙本的“木强则兢”等等恕在下实在无法窥得奥妙故不取。