昨天看到$Innate Pharma(IPHA)$ 官宣，与$阿斯利康(AZN)$ 合作的NKG2A抗体Monalizumab，在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌（r/m SCCHN）、也是该靶点全球首个三期临床INTERLINK-1试验中，因未能达到有效性终点而失败。网页链接
作为I/O的又一个潜在希望（我为什么要说“又”字），而且是NK细胞上的免疫检查点，在18/19左近的几年还是颇有些声势。网页链接
NKG2家族是一类兼具抑制性和激动性的复杂受体，属于C类凝集素，可以与细胞表面的CD94形成二聚体，在免疫检查点抑制剂领域有一定潜力。NKG2A是其家族中的抑制性受体，主要表达在NK细胞和CD8+ αβ T细胞的一个亚群中，HLA-E是NKG2A-CD94二聚物的主要配体、在人体大多数组织中表达，与NKG2A的相互作用可以抑制NK细胞和T细胞的激活。
HLA-E是一种非经典的MHC Ib类分子，在结合来自经典MHC I类分子HLA-A/B/C/G的信号肽后，形成稳定的折叠物。这种载肽的HLA-E是NKG2A-CD94二聚体的唯一配体，结合会导致NKG2A中基于细胞质免疫受体酪氨酸的抑制性基序磷酸化，从而导致抑制性信号的传导，抑制来自激活性受体的竞争信号。网页链接
多种肿瘤细胞的HLA-E高表达，而肿瘤浸润的NK细胞和CD8+T细胞的NKG2A高表达，使得肿瘤细胞形成免疫逃逸，这个逻辑与CTLA-4和PD-1以降的免疫检查点抑制剂高度一致。网页链接
接下来就是十分丝滑的一套操作，既然NKG2A与HLA-E这对免疫检查点抑制剂与肿瘤的免疫逃逸有关，经过研究证实，发现NKG2A-CD94阳性的TIL与多种肿瘤患者的预后有关，肿瘤组织中CD8+ T细胞上的NKG2A高表达，且耗竭TIL比其他T细胞表达水平更高，等等。各种细胞和动物层面的依据都指向NKG2A有可能成为下一个成药靶点，甚至一度有大佬认为这可能是第三成功的免疫检查点。网页链接
Monalizumab作为第一个进入临床阶段的NKG2A抗体，命运也十分坎坷。最初这是Innate Pharma与Novo Nordisk之间始于2006年的一揽子合作开发项目之一，NN最初是用于自免领域，做了挺大的RA患者一期之后，证明了比较好的安全性，然而有效性不怎么样，就2014年初用白菜价把全部权利扔回给了Innate。网页链接
Innate拿到以后立即转向肿瘤，而且在买回全部权利后仅时隔一年，2015年上半年就大价钱卖给了AZ，包括单药和与当时尚未获批的Durvalumab联用的全球权利，总包$1.275b = $250m upfront + $1,025m milestone，外加double digit royalty以及Innate保留了50%的欧洲利润分成。网页链接
AZ拿到货的头几年还是挺把Monalizumab当块宝的，而随着临床进展的浮沉，对这款资产的重视程度也出现肉眼可见的过山车走势：前两年只是作为一个普通的pipeline列于附件；2018年ESMO上发布头颈癌二期数据之后，首次在年报正文靠前位置露脸，在pipeline highlights里作为Durvalumab重要的life-cycle management之一；2019年更是到达信心之巅，直接在年报里位列IO Pipeline之首；2020年就显著回落，年报里被挤到一个pipeline across cancers靠后的小角落里；2021年单药治疗头颈癌二期失败后，就已经彻底不提作为单药的地位，年报里只能作为众多不起眼的NSCLC联用方案之一了。
那我们就不妨来从头审视一下这款资产的临床探索之路吧。
在早期的适应症探索阶段，Innate尝试过血液瘤、卵巢癌和结直肠癌等，虽然对安全性有不错的验证，但有效性实在一般，后来也就都没太多提及，AZ入手的主要看点还是头颈癌初期不错的POC数据以及更星辰大海的NSCLC。
2018年AACR上，Mona+Cetux联用治疗铂类进展后的r/m SCCHN患者的I/II期初步结果公布，在26例可评价有效性的患者中，8PR+14SD，与之相比Cetux单药对此类患者的响应率只有13%。网页链接
2018年ESMO上，Mona+Cetux的II期结果正式公布，在一共40例患者中，所有人都使用过铂类、42%使用过PD-1、12%使用过Cetux，ORR为27.5%（1CR+10PR），mDOR为5.6个月，mPFS为5.0个月，mOS为10.3个月，纸面上比PD-(L)1以及Cetux单药治疗2L SCCHN的数据都要好一大截，这给予AZ巨大的信心来源（在ESMO之后3天公告扩大与Innate的合作、包括拿下Mona的全部肿瘤权利）。网页链接
趁着兴奋劲上来了，就莽了一波单药的r/m SCCHN的II期临床，结果当场挂掉，26例患者全都不响应。网页链接(21)00593-1/fulltext#relatedArticles
2021年ESMO I/O分会上，Mona+Cetux+Durva三药联用治疗1L r/m SCCHN的II期结果公布，在40例患者中，ORR为32.5%（3CR+10PR）、mPFS为6.9个月，作为三药的毒性虽然不低但看起来也还说得过去（48%的G3/4 TRAE）。网页链接
2021年ESMO上，Durva与Mona或CD73抗体Oleclumab联用，与Durva单药相比，能有效延缓进展和提升响应率，其中Durva+Mona组与Durva单药组对照，ORR为36% vs 18%，10个月PFS比率为72.7% vs 39.2%，疾病进展或死亡风险下降35%。当然对PD-L1的预后有这样的提升很有意义，联用对于NKG2A的机制也有更进一步验证，但从商业上，这样的add-on角色即便是用于NSCLC，也很难造就一款重磅药物，何况Durva本身在PD-(L)1里面的咖位也并不怎么够分量。网页链接
接着就是最近的噩耗，2020年启动的Mona+Cetux治疗SCCHN的III期临床INTERLINK-1试验，两年后彻底崩了。
综上所述，NKG2A这个曾经被寄予一定希望的下一代免疫检查点乃至肿瘤免疫的选手，很明显还远未达到如LAG-3/TIGIT这种成熟程度。这也就不难理解，国际上除了AZ真金白银花几亿美元砸出点水花以外，其余应者寥寥，也就BMS和Servier、外加中国公司怀越生物，各有一个进入临床I期的管线而已。
这又一次印证了我个人的一种朴(tou)素(lan)的观点，对于一个具有广阔市场的潜在靶点，如果经过一段时间，国际大药企们重金下场的不多（AZ对Mona下注也就$1bn的总包、差不多刚够“重金”的心理线），那一定意味着有某些不确定性尚未克服（虽然我并不知道具体有什么难度）。当然，不确定不意味着先行者就不能创造奇迹，但至少要对早期这些看起来有理有据令人信服的说法格外谨慎。
发散一点，想到《大决战》里俊如兄与总长扯皮时引用的三句兵法（虽与原文有别）：“勿以军众而轻敌，勿以独见而违众，勿以辩说为必然”。
