siRNA已经开始扎堆出现大新闻，这种浪打浪的势头有点想起两三年前的ADC了~
$葛兰素史克(GSK)$ 引进$Arrowhead制药(ARWR)$ 开发的靶向17β-HSD13基因的siRNA药物ARO-HSD用于治疗NASH，首付款$120m + 二期启动$30m + 二期完成$100m + 三期完成$190m + 商业里程碑$590m，总交易金额$1,030m。用siRNA这柄利剑去攻NASH这个迷魂阵，是需要勇气的，因而在刚拿到十多例POC数据的情况下，GSK给出$1bn的总包，还是不错的交易。
目前ARO-HSD已完成Ph1/2a（NCT04202354），在刚结束的AASLD上公布了数据，在NASH患者cohort共入组18例，25/100/200mg各6例，分别在第1天和第29天给药，入组和第71天分别肝穿一次（与之相比绝大多数做NASH的都在Ph2b才肝穿）。安全性方面很干净，特别对于这个相对新、此前未成药、疾病机理相对复杂的靶点还挺难得，TEAE基本在20-30%，SAE只有1例且认为与药物无关（软组织挫伤是在有点无厘头）；有效性方面肯定是不如之前PCSK9之类最成熟基因那样漂亮，毕竟NSD基因在对NASH的机理研究算不得多深、而NASH又是出了名的机理复杂通路不明的的埋人大坑，药物对17β-HSD13基因的沉默效率依然很高（高剂量轻松做到90%+且剂量线性依赖），在降低肝酶指标上也还说得过去（高剂量组能在16周内把ALT压在-40%左右、GGT和AST也都有显著降低），肝脂含量略尴尬（低剂量组不降反升了14%、中高剂量组勉强降了7%），MRI-PDFF结果就有点崩（三个剂量组都上升了、低剂量组升了17%、中高剂量组也是倒挂的）。整体而言，要是换成普通小分子/单抗做NASH的Ph2a，这个有效性肯定站不住脚，不过作为siRNA，证明了沉默效率、也体现出护肝能力，后续可能要做更多的剂量探索以及对照试验，毕竟NASH临床的头号大敌是安慰剂啊
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$阿里拉姆制药(ALNY)$