今天看到Nature Biotechnology上一篇文章（最早应该是去年底ASH上有报告），是针对AAV病毒基因治疗A型血友病的长期动物试验，部分解释了一些我之前看AAV品种的疑惑，但也提出了新的问题。

该试验研究了9只A型血友病的狗，在采用搭载FVIII的AAV 8/9亚型病毒进行治疗并进行长期观测，有7只成功稳定表达FVIII，且有2只的FVIII水平在治疗后三年仍继续上升、至7年后达到最初的4倍左右。

进一步分析AAV所搭载基因的拷贝数，发现在6只狗的肝脏样本中发现1,741例独立的AAV基因整合进靶细胞基因组的事件，其中有44%的整合位点是在与细胞生长有关的基因片段中。

有5只狗的部分肝脏细胞分裂得比其他细胞更快，并形成子细胞团，存在FVIII基因扩增的克隆，与上述的基因拷贝分析相结合，有理由怀疑是这些AAV基因整合激活了细胞生长相关基因，让细胞分裂加快，又促使FVIII水平提升。

这个研究对于AAV基因治疗的前景很难说是什么方向的影响。往好了想，这可能改变了此前业界一贯的认知，如果AAV是有可能整合进基因组的，那目标基因的长期表达能力受到制约的问题就可能得到解决；往坏了想，AAV基因整合缺乏像CRISPR那样的特异性，属于随机整合、不可控性太大、对其他基因表达和调控的影响几乎不可知，比如像这个研究里揭示的那样动了细胞生长基因，所带来的后果就很难预料，这或许也可以解释此前已经出现过的多例AAV基因治疗的安全性事故。

不过无论如何解读和演进，近年来对随着对AAV工具的研究不断深入，确实发现我们对病毒载体的理解其实还十分浅薄、更遑论自如掌控（这几年各路研究都在折腾亲和力、质控、免疫原性等“高端”话题，却发现连会不会整合进基因组都没搞清楚，实在有点讽刺），即便是FDA对几个品种予以放行，也远未代表着这个技术方向已经成熟到带来大规模临床获益的程度。相反，再次印证了一个道理，药学是一个“终末学科”，技术从实验室走到临床应用是一个漫长和艰苦的过程，在人类对基础机制获得深入理解之前，试图跨越式进入大规模临床应用，大概率就要经常面临出现问题而一脸懵逼找不到原因的窘境。

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$拜玛林制药(BMRN)$ $Abeona Therapeutics(ABEO)$ $Sarepta疗法(SRPT)$